DynaVelo单细胞多组学深度动力学模型预测B细胞功能丧失及挽救性扰动

单细胞多组学技术已能在同一细胞中联合测量转录组与表观基因组，从染色质可及性与基因表达的共测 ^[2]，到多模态组蛋白修饰剖析 ^[5]，再到三维基因组构象与转录的同步刻画 ^[6]，但所得数据都只是某一时刻的静态快照，而细胞本质上是由复杂调控机制驱动的动态系统。RNA速度方法用剪接与未剪接读数的微分方程从快照推断表达变化方向，却只能覆盖部分基因、稳健性有限 ^[1]；MultiVelo把染色质可及性纳入速度模型并改进了细胞命运预测 ^[4]，但按新论文的说法，它没有给出底层向量场的函数形式，能画轨迹却无法“干预”系统、追问扰动如何改写动力学。另一方面，scATAC数据经chromVAR可转化为细胞×转录因子基序活性矩阵，作为TF调控活性的可解释代理 ^[3]，这层信息此前的动力学建模尚未充分利用——这便是DynaVelo的切入点。

这项2025年4月26日以预印本发布、2026年经同行评审见刊的工作^[7][8]提出DynaVelo：用变分编码器把基因表达与TF基序可及性两类矩阵嵌入低维潜空间，在其中训练生成式神经ODE并由解码器映射回观测空间，同时学习每个细胞的潜时间；损失函数要求重建两类矩阵、对齐scVelo在“速度基因”上的估计，并保持RNA速度与基序速度一致。核心假设是两种模态互为因果：基序可及性影响靶基因表达，而TF、辅因子与表观调控因子的表达又反过来塑造染色质状态。在7,166个野生型小鼠生发中心（GC）B细胞上，模型复现了暗区中心母细胞的增殖循环、向明区中心细胞的转变、部分中心细胞由明区再循环回暗区、以及向前记忆B细胞与浆母细胞退出的完整动力学，并沿潜时间重建出演化的TF活性与动态基因调控网络。

真正的推进在于模型显式给出了向量场的函数形式，使干预成为可能：对野生型数据做计算机敲除，预测的速度变化可与真实突变细胞对照检验——作者在携带Arid1a杂合失活（BAF染色质重塑复合物亚基，在人类B细胞淋巴瘤中常见体细胞改变）或Ctcf杂合失活（三维染色质组织关键因子）的GC B细胞中验证了预测；反过来，在突变体系内筛选能把RNA与基序速度拉回野生型水平的TF扰动，即可“挽救”失活突变造成的动态与免疫表型。相比需要代谢标记数据的Dynamo、仅用RNA的scDiffEq以及无法干预的MultiVelo式速度 ^[4]，DynaVelo把单快照多组学数据变成了可生成、可扰动的框架。

局限也同样清楚：基序可及性只是TF活性的代理，模型依赖chromVAR推断 ^[3] 并借助scVelo在部分基因上的速度引导 ^[1]；演示集中于小鼠GC B细胞这一快速、TF驱动且已有已知表观调控因子失活表型的体系，计算机预测的挽救扰动能否推广到其他系统并在实验中兑现，仍是下一步必须回答的问题。