心衰如何重塑骨髓并形成炎症相关免疫记忆

骨髓不只是造血的工厂，也是炎症记忆的载体。既往研究证实，造血干祖细胞能够感知外周炎症，通过增殖增强、分化向髓系倾斜的重编程满足应急需求，但在慢性炎症和心血管代谢疾病中，这种适应可能形成促炎的前馈回路，使炎症自我延续，并参与训练免疫 ^[1]；心肌梗死后的工作进一步识别出一个髓系偏倚、增殖活跃的 CCR2⁺ 造血干祖细胞亚群，作为缺血损伤后紧急髓系造血的上游来源 ^[2]。先天免疫细胞及其骨髓前体的长期炎症重编程也被认为是动脉粥样硬化持续进展的关键环节 ^[3]，还有研究提示骨髓可携带心脏应激的先天免疫记忆，可能加重心衰并使其他器官易罹病 〔同行评审·A〕。然而，心脏应激究竟如何“写入”骨髓、经由哪些细胞环节塑造出促炎的免疫记忆，机制始终不明。

发表于 Nature Communications 的这项研究（Goto 等，2026）来自东京科学大学 Fujiu 教授与千叶大学 Manabe 教授团队，把视线从造血细胞本身转向微环境：结合单细胞 RNA 测序、细胞移植、分子扰动和人骨髓数据分析，考察小鼠心衰模型中支持造血的间充质基质细胞（MSC）与造血干祖细胞之间互作的改变。他们发现，正常情况下瘦素受体阳性（Lepr⁺）MSC 中的一个亚群分泌 HBEGF（肝素结合表皮生长因子样生长因子），维持造血平衡，堪称骨髓微环境的“守护细胞”；而心衰使这群细胞减少，并促使 MSC 转变为脂肪细胞。HBEGF 信号减弱后，造血干祖细胞的发育偏向髓系，炎性免疫细胞增多，尤其是与心脏炎症反应相关的 CCR2ʰⁱ 巨噬细胞出现扩增。将心衰小鼠的 MSC 与健康造血前体共同移植后，受体小鼠随之出现更重的心脏重构与功能障碍——变质的基质细胞足以经由造血系统反噬心脏。

机制上，心衰抑制了 Lepr⁺ MSC 中的 Notch–HES1 信号，使成脂调控因子 PPARγ 活性升高，推动 MSC 走向成脂命运；仅在 MSC 中减少 HBEGF，同样诱发髓系偏倚的造血和心功能障碍，佐证了 MSC 来源 HBEGF 的直接作用。人体数据亦有呼应：研究者鉴定出人骨髓中对应的产 HBEGF 的 MSC 群体，且心衰患者的骨髓脂肪约为匹配健康对照的 10 倍。

相对于既往集中于造血干祖细胞自身适应性改变的框架 ^[1][2]，这项工作把因果链向上游推进了一步：心脏应激首先重塑的是基质细胞构成的骨髓微环境，HBEGF 的丢失是将促炎记忆传递给造血系统的关键线索。不过，人体证据目前只是相关性的，作者也明确指出这些数据不能证明骨髓脂肪增多导致心衰；Notch–HES1–PPARγ–HBEGF 这条通路能否转化为未来的干预靶点，仍有待检验。