scPRIME-seq 揭示前列腺癌中癌前表观遗传负荷驱动的多模态分子同步崩塌

前列腺癌在基因组层面的改变早有系统刻画：对原发肿瘤和配对正常组织的全基因组测序揭示了复杂的重排链，并提示染色质或转录调控可能与基因组畸变的产生存在关联^[1]；对去势抵抗性转移灶的大规模深度测序则进一步定义了结构变异对关键调控元件的扰动^[3]。在单细胞层面，早期工作已能借助单核测序定量单个细胞的拷贝数、重建肿瘤克隆演化，但一次只读取基因组这一层^[2]；在事件层面，ERG 异常表达与 PTEN 缺失协同推动癌前病变进展的模型也早已确立^[4]。然而肿瘤发生同时牵动基因组、表观基因组和转录组，这些层面在同一细胞内如何相互作用、孰先孰后，始终受限于缺乏可规模化的多模态单细胞技术。

针对这一瓶颈，Liu 等人开发了 scPRIME-seq，一个能在单个细胞内同时测定转录组、基因组和 DNA 甲基化组的高通量平台，并将其应用于 29 例前列腺癌和 15 例良性组织，共计 436,908 个细胞。该图谱解析了 30 种细胞类型的动态变化，并重构出一条统一的致瘤轨迹。整合分析在轨迹上识别出一个细胞状态转变的临界点：非整倍体的启动与全基因组范围的甲基化改变及转录组重排在时间上紧密耦合。

尤为关键的发现是，包括 TMEM106A 启动子高甲基化和低甲基化结构域出现在内的早期局灶性表观遗传改变，已在奠基性非整倍体克隆乃至形态良性的组织中检出，说明这种表观遗传负担具有肿瘤发生前起源；这些癌前改变还与影响上皮细胞同基质、免疫区室互作的转录变化相伴出现，可能共同营造一个利于肿瘤发生的微环境。相对于 bulk 测序只能提示层面间的关联^[1][3]、既往单细胞手段仅覆盖基因组单一维度^[2]，这项工作把三个层面的时序关系定位到了同一个细胞上，为系统识别肿瘤发生中保守的、细胞内在的分子程序提供了框架。

当然，所谓“肿瘤许可性”微环境目前仍属推定；癌前表观遗传改变与恶性转化之间的因果关系、TMEM106A 甲基化的功能后果，以及相关结论能否推广到前列腺癌之外，都还有待更大规模队列和功能实验来回答。