表位多样的抗MPO自身抗体诱导中性粒细胞-上皮细胞生态位并驱动肾损伤

抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎中，抗MPO抗体激活中性粒细胞引发肾小球肾炎的致病性已在小鼠模型得到确证^[1]，表位特异性决定抗体致病力与可检测性的差异也被早期研究揭示^[2]。近年空间转录组学绘制了肾脏健康与损伤的细胞图谱^[3]，并阐明了新月体形成中上皮-免疫细胞的时空互作程序^[4]，但人类早期病变中自身抗体如何组织成致病性细胞生态位、表位多样性如何在组织层面放大中性粒细胞激活，仍缺乏直接证据。本研究对8例治疗初诊MPO-ANCA显微镜下多血管炎患者及4例健康供者肾活检进行Xenium空间转录组分析，鉴定出32个细胞亚群，发现受损近端小管上皮细胞（HAVCR1高表达）与FAP+成纤维细胞、TREM2+巨噬细胞显著扩增，并划分出11个细胞生态位，其中受损小管生态位富集CXCL6等趋化因子，招募表达CXCR1/2及FcγR的II型干扰素特征中性粒细胞，该亚群与外周血T2ISG中性粒细胞高度相似^[5]。肾小球生态位伪时间轨迹显示，即使组织学正常的肾小球周围已存在近端小管损伤与中性粒细胞、淋巴细胞浸润，纤维化相关细胞则在后期新月体硬化阶段聚集。表位图谱分析23例患者血清显示，9例识别多个MPO片段（均涉及重链Hb/Hc区），且多表位识别与BVAS评分显著相关。据此构建小鼠模型，三种识别不同表位的单克隆抗体（mAb-A24、mAb-A46、mAb-B88）单独给予不致病，联合使用则协同增强ROS产生与NET形成，诱导新月体性肾小球肾炎，空间转录组复现了人类受损小管与肾小球生态位的演进；工程化单臂抗MPO抗体削弱FcγR结合后可减轻肾损伤^[6]。这项工作将表位多样性与空间上皮-中性粒细胞回路直接关联，揭示了早期小管应激反应如何通过趋化因子建立致病性免疫生态位，为机制导向干预提供了靶点。局限在于队列规模较小、未涵盖PR3-ANCA亚型，单臂抗体的临床转化安全性与疗效仍需进一步验证。