Neuron：戚乐等绘制 85 株家族性痴呆 iPSC 系多组学图谱，揭示细胞异质性与类器官发育调控因子

自患者来源的iPSC问世以来，神经退行性疾病建模获得了此前难以想象的人体材料：从渐冻症患者体细胞重编程并分化出受累的运动神经元^[4]，到用携带APP重复的家族性阿尔茨海默病患者的iPSC获得病理标志物升高的神经元^[1]，这条路径被反复验证。在MAPT突变导致的额颞叶痴呆领域，类器官模型显示突变早在神经元丢失之前就出现谷氨酸能信号与剪接的异常^[2]，而跨不同MAPT突变类别的iPSC神经元也被发现共享钙稳态相关的分子改变^[5]。但这一切的可靠性最终取决于细胞系本身的质量：重编程、传代与编辑可能引入新发突变——正因如此，早期研究便强调用非整合方法获得无转基因序列的iPSC^[3]——而系间异质性会放大噪音、掩盖真实的疾病信号，这一环节长期缺乏系统刻画。

这项发表于Neuron的资源型研究由Geschwind与Temple团队合作完成，对Tau Consortium的85株iPSC系（25名欧洲血统供体，其中20名携带9种MAPT突变、2名为PSP患者、3名为对照；含41株亲本系、29株编辑成功的转化系和15株经历同样流程但未编辑的未转化系）开展了全基因组测序、MAPT位点长读长测序、bulk与单细胞转录组及DNA甲基化分析。单细胞数据鉴定出4种可重复的细胞状态，其中“分化预备态”比例因供体而异、与传代数和SSEA1均不相关，且CADM2、IL17RD与ITGA6的组合即可区分各细胞簇。约20%的细胞系携带约1 Mb的20q11.21重复，因小于核型3–5 Mb的分辨率而通过了常规质控，其拷贝数与传代数显著相关（ρ=0.54），并伴随ID1、BCL2L1等基因上调；携带者皮层类器官图式形成普遍较差，需将SB431542从10 μM提高到20 μM才能补救。此外，全基因组测序还暴露出供体身份登记错误和MAPT基因型不符，例如一株“已校正”的对照实际携带恰好覆盖原突变区域的156 bp框内缺失。编辑流程本身则使p53与干扰素通路显著下调，提示以亲本系作对照可能把编辑效应误判为突变效应。

相对于以往聚焦分化后疾病表型的工作^[2][5]，该研究把审视对象前移到未分化的“原料”本身，证明培养与编辑历史会直接塑造下游类器官结局。20q11.21重复此前已被认定为人多能干细胞中最常见的复发性基因组异常之一^[6]，本研究则进一步在ID1—TGF-β信号轴上提供了机制解释和浓度滴定这一简便补救策略。

当然，问题远未穷尽：队列限于欧洲血统供体，poised状态的成因不明，且poised比例偏高的供体并不携带20q DUP，说明类器官分化能力受多重独立因素调控，CRISPRi提示的线粒体与蛋白合成的作用也仍需直接验证。数据与代码已公开，后续研究者可在此基础上检验这些质控建议的普适性。