HierDTA：用于药物-靶点亲和力预测的分层结构感知表示学习

药物—靶标亲和力（DTA）预测是计算机辅助药物发现中的关键环节，可靠的计算模型可以在实验验证之前为化合物—蛋白对排序，从而降低筛选成本^[1]。经典结构方法如分子对接已能在刚性靶点上稳定找出微摩尔级配体，但对柔性结合位点与动力学性质的刻画吞吐有限^[1]。数据驱动路线则从 SimBoost 用梯度提升预测连续亲和力值 ^[6]、DeepDTA 仅凭序列信息加卷积网络建模 ^[2]，发展到 GraphDTA 将药物表示为分子图并用图神经网络 ^[4]、DGraphDTA 用序列预测的接触图构建蛋白图 ^[5]。卡点在于：浅层图网络难以同时捕捉化合物的局部与全局结构，MGraphDTA 甚至需要堆叠 27 层图卷积来兼顾两者 ^[3]，而如何在药物与蛋白两侧同时获得多层次、贴近结合环境的表示，仍缺乏有效方案。

这篇未经同行评议的 arXiv 预印本提出层级结构感知框架 HierDTA：药物侧被表示为原子—基元异质图，并由一个增强模块将功能基元语义传播到对应原子；蛋白侧把激酶结构域结构转换为残基互作图；原子与残基表示经交叉注意力整合以捕捉配对特异性关系，分子指纹与预训练 ESM-2 嵌入补充全局信息。在 Davis 数据集上，HierDTA 各项指标均优于所对比的先进方法，并在 KIBA 上取得最高的 rm²=0.791；冷启动设置下泛化良好，KIBA 未见蛋白场景中 MSE 降低 21.7%。消融与可解释性分析支持层级增强和互作组件的贡献，案例研究还显示其能对候选活性化合物实现早期富集。

相对此前认识，HierDTA 的推进是把药物图表示从单一层级 ^[4] 拓展为原子与基元两层并以语义传播打通，把蛋白表示从纯序列 ^[2] 或预测接触图 ^[5] 推向基于激酶结构域的残基互作图，再用交叉注意力建模配对关系。这一思路与近期动向呼应：2025 年 arXiv 上的 HiF-DTA 同样以“层级特征学习网络”专门面向 DTA ^[7]，另有同行评审工作用交叉注意力让图表示选择性加权分子指纹特征 ^[8]。鉴于 Davis 与 KIBA 至今仍是亲和力建模的基础基准 ^[9]，HierDTA 在其上的表现使其有望用于靶点特异性虚拟筛选。

局限也需正视：论文尚为预印本，结论有待同行评议检验；其蛋白建模聚焦激酶结构域、评测限于 Davis 与 KIBA，层级方案能否推广到其他蛋白家族与更大规模的真实筛选流程，以及候选化合物从计算富集到实验确证的完整验证链条，仍是悬而未决的问题。