建立 Degarelix 诱导化学去势的免疫健全小鼠模型研究雄激素剥夺获得性耐药

前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因，雄激素剥夺治疗（ADT）则贯穿其各期治疗。临床上，抑制雄激素合成的阿比特龙联合泼尼松可改善转移性患者生存，无论化疗后的去势抵抗性疾病（中位总生存14.8个月对10.9个月）^[2]，还是转移性去势敏感性疾病^[1]；针对雄激素受体表达升高驱动的疾病进展，以MDV3100为代表的第二代抗雄药物被开发出来，其I/II期试验中43%的患者PSA持续下降超过50%^[3]；在转移性激素敏感阶段，达罗他胺联合ADT亦使影像学进展或死亡风险下降46%（HR 0.54）^[4]。然而无论方案如何组合，持续的雄激素剥夺最终会失去对肿瘤的控制。要在机制层面拆解这一过程，离不开合适的动物模型；而既往对去势后前列腺“退化—再生”的认识主要来自手术去势加睾酮回补实验，地加瑞克这类GnRH拮抗剂介导的药物性去势下，该过程的时间动态一直缺乏系统定义。

为此，作者利用免疫功能健全小鼠建立了地加瑞克诱导的化学去势模型，系统刻画其全身与时间维度效应。结果显示，持续给药显著抑制全身睾酮水平，停药后睾酮恢复至生理基线；大体解剖、H&E与三色染色证实化学去血引起前列腺退行，表现为腺体缩小和基质重塑增加，停药后表型逆转，凸显药物性雄激素剥夺的可逆性；免疫荧光进一步揭示基底与管腔上皮细胞群发生改变，提示腺体结构在去势与再生过程中被重塑。在肿瘤实验中，地加瑞克起初能抑制肿瘤生长，但应答未能维持至研究终点，提示出现了对雄激素剥夺的获得性耐药。

相对以往认识，这项工作把“退化—再生”循环置于药物去势情境中进行了系统的时间刻画，并将全身激素变化、前列腺形态与细胞群改变及肿瘤应答串联起来；模型的免疫健全属性尤具价值——此前对髓系介导的前列腺癌免疫耐药的解析正是依赖同基因小鼠模型^[5]——本模型由此为在完整免疫系统背景下研究雄激素剥夺后的治疗抵抗与肿瘤进展提供了生理相关平台。

需要指出的是，这项工作以预印本形式发表，结论尚待同行评议；文中亦未阐明获得性耐药的具体机制，退化与再生的分子调控、以及小鼠模型与临床去势抵抗进程的对应程度仍是悬而未决的问题，这也正是该平台后续研究的方向所在。