广州国家实验室揭示SOX2凝聚体驱动肺鳞癌化疗耐药并开发靶向细胞穿透肽Hx1R8

肺鳞状细胞癌（LSCC）约占肺癌的四分之一，由于缺乏EGFR等可靶向驱动突变，化疗仍是其主要治疗手段，而耐药频繁发生是治疗失败的关键原因^[1][2]。此前研究在LSCC化疗耐药机制上已有若干认识，例如KEAP1/NFE2L2/CUL3突变型NSCLC患者一线铂类化疗后中位治疗失败时间仅2.8个月，而野生型对照为8.3个月^[1]；在p53突变型LSCC中，顺铂处理后上调的piR-L-138通过与p60-MDM2结合、抑制凋亡，介导化疗耐药^[2]。在转录因子层面，已有研究通过siRNA敲低SOX2发现其可借助APE1信号通路逆转NSCLC顺铂依赖性^[3]，提示SOX2与化疗耐药密切相关；但SOX2是否以非经典方式直接参与耐药、能否被有效靶向，长期缺乏答案。

姚红杰课题组发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的这项研究提出，SOX2并非通过传统转录调控，而是依赖自身液-液相分离形成的生物分子凝聚体发挥耐药作用。研究团队在LSCC细胞系及患者肿瘤组织切片中均观察到SOX2凝聚体，并发现化疗药物可与SOX2的朊病毒样结构域（PrLD）直接结合、增强相分离，使SOX2扮演"分子海绵"隔离药物、削弱铂-DNA加合物形成与DNA损伤应答，形成"化疗压力→相分离增强→药物被隔离→耐药加剧"的恶性循环。机制验证中，PrLD缺失几乎完全消除凝聚体并恢复化疗敏感性，而以hnRNPA1相分离驱动序列替换PrLD后耐药功能重现，说明相分离本身而非特定序列才是耐药的关键。

针对SOX2直接抑制存在严重毒副作用的顾虑，团队进一步在HMG结构域α-螺旋1区域筛选出介导SOX2自身互作的序列，并据此设计融合8个精氨酸的细胞穿透肽Hx1R8。实验显示该小肽可在不影响SOX2转录活性与DNA结合的前提下，特异性破坏凝聚体形成并逆转化疗对相分离的促进作用；裸鼠皮下移植瘤模型中，Hx1R8联合顺铂显著抑制肿瘤生长、诱导大面积坏死，且未引起脑、肾、肝等主要器官明显损伤。这一"靶向相分离而非转录功能"的策略，为传统"不可成药"转录因子的干预提供了新的实证。

不过，Hx1R8目前仅在裸鼠皮下移植瘤模型中得到验证，其药代动力学、靶向特异性以及在更接近临床的模型中的疗效仍待评估；相分离是否同样参与其他LSCC相关转录因子的耐药调控、该策略能否拓展至更多实体瘤，也都有待后续研究回答。