北海道大学团队推翻30年“流变”模型，揭示S1P/S1PR3在微环境中构建免疫屏障致结直肠癌免疫治疗耐药

结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，每年新增逾185万例、死亡约85万人，20%的患者初诊时即有转移，另有25%的局限期患者日后也会发生转移，而确诊转移后能存活超过5年者不足20% ^[1]。尽管按分子特征定制治疗已改善总生存、靶向药物也进入治疗格局 ^[1][5]，免疫治疗的获益却长期局限于错配修复缺陷/微卫星高度不稳定的少数人群，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在该人群中的客观缓解率达55% ^[2]；占多数的微卫星稳定型则通常对免疫治疗无反应 ^[4]。耐药从何而来是重大临床挑战，而既往对免疫逃逸的认识多集中于肿瘤细胞自身的变化，例如通过丢失HLA分子逃避免疫识别 ^[3]。

近日，北海道大学联合南佛罗里达大学健康中心与坦帕总医院领衔的国际团队在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research发表研究，挑战了流行三十年的“变阻器”理论。旧理论认为，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）升高促进肿瘤细胞生长，神经酰胺升高则诱导其死亡，癌细胞像调光开关一样在内部调节自身生死。研究团队借助先进空间作图技术分析了574例人结肠癌组织样本，发现随着结直肠癌扩散，促癌脂质水平升高、可杀伤肿瘤的长链神经酰胺显著下降，而这种失衡主要并不发生在癌细胞内部：产生和接收“存活信号”的分子集中在外表正常的支持组织与特化免疫细胞中，S1P由此在微环境中构筑起局部生化屏障，把杀伤性T细胞挡在肿瘤之外，形成持续的炎症性免疫抑制状态。

这项工作把“变阻器”从癌细胞内的生死开关重新定义为基质-免疫层面的程序。研究还识别出一个三基因签名，其高活性与晚期疾病、淋巴结转移、更低的生存率以及对标准免疫治疗反应不佳密切相关；在实验室实验中，阻断该通路的关键分子S1P及其受体S1PR3后，健康杀伤性T细胞得以重返肿瘤并成功攻击癌细胞。作者指出，升高的S1P与S1PR3如同驱逐细胞毒性T细胞的局部生化盾牌，这为多数转移性结直肠癌对检查点抑制剂耐药提供了机制线索，也提示靶向该通路有望恢复免疫细胞浸润、使免疫治疗对晚期患者起效。相比肿瘤细胞丢失HLA这类发生在肿瘤细胞自身的逃逸方式 ^[3]，该研究把免疫逃逸的舞台移到了微环境中的脂质信号网络。

消息同时提醒现实的严峻：结直肠癌是全球第二大癌症死因，一旦扩散到其他部位，五年生存率仅约14%。目前的证据来自组织样本的空间分析和实验室实验，作者也仅表示该策略“有可能”让晚期患者获益；S1P/S1PR3抑制联合免疫治疗的临床疗效与安全性、三基因签名能否用于临床预后与疗效分层，都还有待回答。