Evorpacept plus trastuzumab, ramucirumab and paclitaxel in HER2-positive gastric cancer: a randomized phase 2 trial.

胃癌在全球范围内仍属于最常见、致死率最高的恶性肿瘤之列，HER2是其中较早进入临床实践的生物标志物：自ToGA研究之后，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性转移性或不可切除胃癌一线姑息治疗的标准组成^[2]。然而一旦抗HER2治疗耐药，后线选择相当有限——拉帕替尼、T-DM1以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双HER2阻断在二线的探索均为阴性结果，直至德曲妥珠单抗在曲妥珠单抗类治疗失败后获批，而耐药机制和HER2异质性仍在制约现有疗法^[1]。二线的化疗骨架方面，RAINBOW研究确立了雷莫西尤单抗联合紫杉醇在经治晚期胃癌中的地位^[3]。免疫联合的思路也在推进：KEYNOTE-811显示，在曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶类加铂类化疗的基础上加入帕博利珠单抗可带来更高的客观缓解率^[4]，提示在抗HER2骨架上叠加免疫调控药物是可循的方向。

这项发表于Nature Medicine的工作正是沿此逻辑展开。ASPEN-06为一项随机2/3期试验，其2期部分纳入抗HER2治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者，比较在曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（TRP）基础上加用新一代CD47抑制剂evorpacept与TRP单用的疗效。结果显示，联合evorpacept组的客观缓解率更高，达72.2%^[6]，且缓解与肿瘤的CD47和HER2表达相关。evorpacept通过高亲和力CD47-SIRPα免疫检查点阻断促进肿瘤细胞被吞噬，并以无活性Fc域豁免正常细胞，此设计此前已在1期ASPEN-01研究中与利妥昔单抗联合用于复发难治淋巴瘤，耐受性良好并见初步抗肿瘤活性^[5]，为其向实体瘤联合方案推进提供了依据。

就领域而言，这项结果的推进在于：在抗HER2经治、标准选择有限的背景下^[1]，它把巨噬细胞免疫检查点阻断与持续的HER2阻断、抗血管生成及化疗整合于同一方案，在RAINBOW所奠定的紫杉醇-雷莫西尤单抗骨架^[3]之上进一步提高了缓解率；同时，疗效与CD47和HER2表达相关，为患者选择提供了潜在的生物标志物线索，也直接呼应了长期困扰该领域的HER2异质性问题^[1]。

需要指出的是，这仍是2期阶段的结果，主要终点为客观缓解率，摘要未报告无进展生存、总生存及安全性细节；CD47与HER2表达作为预测标志物亦需前瞻性验证。作为2/3期设计的组成部分，evorpacept联合TRP能否在后续阶段转化为生存获益并明确获益人群，仍有待更大规模研究回答。