肿瘤通过竞争维生素 B2 驱动 T 细胞铁死亡形成代谢检查点

肿瘤微环境中的代谢竞争是免疫逃逸的重要驱动力。既往研究表明，肿瘤通过大量消耗葡萄糖抑制T细胞的mTOR活性和IFN-γ产生^[2]，通过“谷氨酰胺窃取”策略剥夺效应T细胞所需的氨基酸^[4]，并凭借高表达Slc7a11竞争优势性摄取胱氨酸，最终诱导CD8+ T细胞发生铁死亡^[5]。铁死亡与抗肿瘤免疫的交叉对话已受到广泛关注^[1]，而肿瘤浸润CD8+ T细胞本身也被证明易受铁死亡打击——PD-1信号通过下调PLPP1促进其铁死亡^[6]，GPX4抑制剂对活化CD8+ T细胞的杀伤力甚至高于癌细胞^[3]。然而，这些竞争集中于葡萄糖和氨基酸等大量营养素，维生素类微量营养素是否同样被肿瘤争夺，此前并不清楚。

这条消息报道了一项针对溶质载体（SLC）家族的CRISPR筛选结果：T细胞依赖SLC52A3摄取维生素B2，而肿瘤细胞则优先利用SLC52A2获取VB2，在微环境中胜过T细胞，驱动其发生铁死亡。在T细胞中强制过表达SLC52A3能够逆转这种代谢竞争并增强其抗肿瘤活性。

这一发现将肿瘤与T细胞代谢竞争的营养谱从大量营养素扩展到维生素层面，并揭示竞争的分子基础在于两类细胞使用同一维生素的不同转运蛋白——SLC52A2与SLC52A3。与既往从肿瘤端删除Slc7a11或从微环境端补充胱氨酸^[5]不同，本研究提供了从T细胞端直接增强维生素摄取能力的工程化策略，为过继细胞治疗改造提供了新方向。不过，SLC52A3过表达T细胞在人体内的安全性与持久性，能否通过药物选择性干预肿瘤的SLC52A2，以及VB2缺乏触发T细胞铁死亡的精确下游通路，均有待后续研究解答。