BCAT1抑制剂ERG240在小鼠心梗模型中减少瘢痕并保护心功能

心肌梗死后的修复以炎症和瘢痕告终。心脏再生能力极低，坏死的肌细胞经炎症细胞吞噬清除后，缺损最终由胶原瘢痕取代 ^[1]。瘢痕是把双刃剑：它可防止室壁破裂，但其僵硬的胶原基质又损害泵血功能 ^[5]，瘢痕的大小和胶原组成甚至独立地决定心功能与预后——V型胶原缺失反而会使梗死后的瘢痕扩大、心功能恶化 ^[2]。然而胶原过度沉积即纤维化一旦失控，可累及心脏、肝脏等多个器官，估计与发达国家约45%的死亡相关，而迄今没有直接抑制纤维化的确定性疗法，既往策略多绕开"胶原生产"环节，例如用注射型透明质酸微棒提供局部力学与生化信号以减轻大鼠梗死后的纤维化 ^[3]，或以病毒载体递送抗氧化酶HO-1改善梗死后的心室重构 ^[4]。

名古屋大学环境医学研究所Nakaya教授团队与九州大学、德岛大学合作，近日在《Journal of Clinical Investigation》发表的研究，把矛头指向胶原的原料供应。胶原蛋白约20%由脯氨酸构成，肌成纤维细胞大量合成胶原时如何维持脯氨酸供给，此前并不清楚。研究者将物理牵张激活的基因与小鼠梗死后心脏激活的基因比对，得到五个重叠候选基因，其中支链氨基酸转氨酶BCAT1在肌成纤维细胞中的作用从未被探索。他们发现，BCAT1在健康小鼠心脏中几乎检测不到，但梗死后随纤维化进展在肌成纤维细胞中高表达，并通过一条维持脯氨酸供应的细胞通路支撑胶原的大规模合成。敲除BCAT1的小鼠在梗死后脯氨酸相关酶和胶原生成减少、瘢痕更小、心功能保持更好；给予BCAT1抑制剂ERG240，即使延迟到梗死7天后、炎症正由急性期转向慢性期才给药，仍能减少瘢痕并保护心功能——这更贴近临床干预总是发生在心脏事件之后的现实。人心衰组织的分析显示BCAT1升高与纤维化加重相关，脂肪肝患者肝脏中BCAT1亦见升高，提示类似机制可能存在于人类和其他器官。

相比以往从力学微环境 ^[3] 或抗氧化通路 ^[4] 着手的策略，这项工作的推进在于把靶点下沉到瘢痕形成细胞自身的代谢供给环节。由于BCAT1在健康组织中基本缺失、主要在瘢痕形成细胞中活跃，研究者认为靶向它可能在抑制纤维化的同时少伤及正常组织，副作用有望少于现有抗纤维化治疗。

当然，目前的核心证据来自小鼠模型，人体数据仅为相关性观察；BCAT1-脯氨酸通路是否同样驱动肝等器官的纤维化、靶向药物的安全性、最佳剂量与疗效均未确定，开发临床可用的BCAT1靶向治疗正是团队的下一步。