HER2抗体药物偶联物的疗效与耐药机制一直是 Metastatic乳腺癌治疗中的关键问题。既往研究已明确，T-DM1耐药可涉及HER2表达下降、细胞内转运改变、溶酶体功能受损、外排泵介导的药物排出及替代信号通路激活；对T-DXd，DAISY试验则提供了HER2表达下降和SLX4功能缺失突变的耐药证据 ^[1]。不过，临床疗效并不能由HER2表达水平单独解释，不同HER2状态患者对T-DXd的反应仍有明显差异。

DAISYⅡ期试验在完整分析集中纳入177例患者：HER2过表达组72例、确认的客观缓解率为70.6%；HER2-low组74例、缓解率为37.5%；HER2不表达组40例、缓解率为29.7% ^[2]。这些结果说明T-DXd可在不同HER2表达状态下产生疗效，但响应与耐药的分子决定因素仍不清楚。

正是在这一背景下，这条标注 #AACR26 的消息称，研究者利用空间转录组区分转移性乳腺癌患者对T-DXd的应答与耐药模式。应答者呈现更强的激素相关和细胞黏附相关信号，而耐药病例则与蛋白分解过程及更具抑制性的肿瘤特征相联系。该消息没有报告样本量、HER2分层或具体统计量，因此目前更适合将其视为一组有待完整论文验证的发现，而非已经确立的临床分型依据。

这一线索将耐药研究从既往的HER2表达、SLX4突变以及单一分子模型，推进到组织空间层面的应答—耐药关联。此前在HER2-low乳腺癌模型中已有研究发现，crVDAC3可结合HSPB1并抑制其泛素化降解，从而介导T-DXd耐药 ^[3]；但现有信息不足以判断新消息所称“protein breakdown”是否涉及HSPB1或其他具体通路。其真正意义在于提出可进一步检验的空间特征框架，而非证明因果机制。后续仍需明确特征所处细胞与组织区域、方向及强度，并在独立队列中验证其能否稳定预测疗效或指导患者选择。