GRASS-MIL：基于图多示例学习的空间单细胞跨平台表型预测框架

组织功能由细胞组成与细胞的空间排布共同决定。随着空间单细胞技术兴起，人们已能直接刻画肿瘤微环境的细胞异质性与空间架构，并认识到免疫细胞在肿瘤中的定位会影响疗效^[1]。此前研究还显示，间质可重塑肿瘤内部架构并与临床结局相关^[2]；肿瘤细胞与间质的互作能够改变微环境状态、造成免疫细胞排斥^[3]；在肝癌、胶质母细胞瘤等空间图谱中，特定生态位与转移、不良预后等表型相关联^[4,6]。然而要把这类“架构—表型”关联转化为可用的预测模型，一直卡在两点：现有许多基于图的预测模型依赖特定检测平台的分子特征，无法联合分析采用不兼容检测组合的队列；而模型对局部信息的整合要么是均匀聚合，要么依赖事后重要性打分，无法将样本级预测精确分解到具体的局部结构上。

GRASS-MIL 针对这两个痛点提出了一个图多示例学习框架：它学习单个细胞邻域的相对相关性与类别特异性证据，实现跨平台表型预测，并把每个样本级预测精确分解为各邻域的有符号贡献——这些贡献是预测本身的组成部分而非事后近似，加和恰等于预测的 logit。模拟中，GRASS-MIL 能区分全局细胞类型组成完全相同、仅空间组织不同的表型，而基于组成的分类器表现与随机无异。一个在 CosMx 空间分子成像、Xenium 和 MERFISH 数据上联合训练、仅靠共享细胞类型词表统一的模型，预测高级别浆液性卵巢癌治疗状态的 AUROC 达 0.74，并将预测关联到两种基质架构：与恶性细胞混杂的免疫富集生态位，以及以恶性细胞被排斥为特征的促结缔组织增生性生态位。在非小细胞肺癌空间蛋白质组数据上（此类成像此前已在其他组织中揭示与疾病相关的空间邻域^[5]），模型预测复发的 AUROC 为 0.57，复发肿瘤富集髓系生态位，未复发肿瘤富集适应性免疫生态位；在另一个肺腺癌队列中预测 3 年死亡率（AUROC 0.62）时观察到类似的淋巴—髓系两极：B 细胞与 CD4+ T 细胞生态位关联良好结局，中性粒细胞与巨噬细胞生态位关联不良结局。

相对已有认识，这项工作的推进主要在方法层面：以细胞类型词表为桥梁实现了跨平台联合建模，使不一致检测组合的队列可以共用一个模型；更重要的是，精确的有符号分解把“样本级预测”直接落到具体的细胞邻域上，为从预测生成可检验的组织架构—表型假说提供了直接路径，这与既往研究将特定生态位与患者结局相关联的方向一致^[4,6]，但把这种关联变成了可量化、可分解的预测证据。

当然，其预测性能并不均衡：复发与死亡率预测的 AUROC 仅 0.57 和 0.62，提示在部分任务中空间架构信号仍较温和；模型识别的邻域贡献目前也只是相关层面的假说，其背后的因果机制还需后续功能实验检验。