Cell论文：肠神经胶质细胞可重塑结直肠癌免疫微环境，使冷肿瘤可被攻击

在实体瘤免疫治疗领域，如何让缺乏T细胞浸润、对检查点阻断不敏感的“冷肿瘤”变得可被攻击，是长期卡住的难题。此前已有两条相互独立的线索：在表观遗传层面，敲除组蛋白去甲基化酶LSD1可诱导重复元件表达、双链RNA应激与I型干扰素激活，从而增强抗肿瘤T细胞免疫，并使抗PD-1难治的小鼠黑色素瘤重新产生应答^[1]；在肿瘤微环境的基质一侧，头颈鳞癌中一类高表达CXCL趋化因子并富集半乳糖凝集素-9的癌相关成纤维细胞，被证明限制CD8+ T细胞的浸润并诱导其功能障碍^[2]。而在结直肠癌中，紧邻肿瘤的肠神经胶质细胞（EGC）此前更多扮演的是“被劫持”的促癌角色——经肿瘤上皮来源的可溶性因子预激活后，EGC通过旁分泌信号促进结肠癌干细胞扩增与成瘤能力^[3]。

这项发表于Cell的新研究把EGC推向了另一面，但先要澄清一个容易踩的命名陷阱：正如作者强调，这并非“用LSD治疗癌症”的研究，LSD只是研究人员定位5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）抗肿瘤作用的起点；此处的LSD（致幻剂）与组蛋白去甲基化酶LSD1毫无关系，后者属于上述表观遗传增敏路线^[1]。研究的核心是随后开发的一种难以进入大脑的5-HT2AR激动剂IHCH-8110，它通过肠神经胶质细胞改变肿瘤中的CD8+ T细胞。同行评议论文进一步显示，IHCH-8110激活EGC上的5-HT2AR后诱导CXCL10与IL-18表达，从而抑制结直肠癌进展^[4]，并使免疫“冷”的结直肠癌对PD-1检查点阻断增敏^[5]。

相对已有认识，这项工作往前走了一步：既往证据中促癌的EGC^[3]，如今显示出可被药理手段调动、重塑免疫微环境并改变CD8+ T细胞的潜能；“基质细胞调控CD8+ T细胞”这一命题也从成纤维细胞^[2]延伸到了肠胶质这一细胞群体。该成果已被Nature Reviews Drug Discovery以新闻简讯形式报道^[6]；据报道，IHCH-8110最初由复旦大学开发，目前最高研发状态仍处于临床前阶段^[7]。

当然，短板同样清楚：化合物仍处临床前，人体疗效与安全性未知；被5-HT2AR激动剂调动后的EGC，如何与此前提到的促癌干细胞通路^[3]相互权衡，“难以入脑”的设计是否足以规避中枢效应，都还有待回答。