麻省总医院等在 Neuro-Oncology 报道 IDH 突变星形细胞瘤对 vorasidenib 耐药时新现 NOTCH1 失活突变

在弥漫性胶质瘤中，IDH突变既是分型基石也是预后变量：一项纳入1010例弥漫性胶质瘤的分析显示，IDH1/2突变见于大部分WHO II、III级星形细胞瘤与少突胶质瘤^[1]，而IDH状态也决定了WHO分级与核分裂指数对预后的影响方式^[3]。突变IDH蛋白后来被证明可成药——泛IDH1突变抑制剂BAY 1436032在颅内移植IDH1R132H人星形细胞瘤模型中显著延长小鼠生存^[2]。这条路线最终走向临床：INDIGO试验确证IDH突变是有效的治疗靶点、vorasidenib可有效抑制mIDH1/2^[5]，该药也已被FDA批准用于伴IDH1或IDH2突变的某些成人及儿童脑肿瘤^[6]。但问题在于，相当比例患者仍会进展，肿瘤对mIDH抑制的适应与耐药机制至今认识有限^[4]。

机制线索主要来自单细胞层面：突变异柠檬酸脱氢酶抑制剂可诱导肿瘤发生谱系分化，而NOTCH1突变与较低的星形细胞分化水平相关，可能限制对IDH抑制剂的应答^[7]。本次消息对既往工作的概述与此一致——IDH抑制剂发挥疗效前，肿瘤出现星形细胞样分化、干性亚群减少、增殖受抑；携带NOTCH1突变的少突胶质瘤治疗前星形细胞分化水平更低；体外经基因编辑向肿瘤细胞引入NOTCH1失活突变可阻断IDH抑制剂诱导的分化，据此提出NOTCH1功能失活可能是IDH抑制剂潜在耐药机制的假说。Neuro-Oncology（IF=13.4，SNO官方期刊）近日在线刊登的这封Letter to the Editor，由美国麻省总医院、哈佛医学院、东京科学大学、魏茨曼科学研究院等团队完成：一名31岁女性，影像学示左颞叶非强化病灶并接受唤醒开颅手术，论文报告其IDH突变星形细胞瘤在vorasidenib临床耐药背景下新现NOTCH1失活突变^[8]，为上述假说提供了临床层面的个案证据。

就认识推进而言，此前NOTCH1失活与IDH抑制剂应答之间的关系停留在相关性观察和体外编辑实验，本例则把“失活突变在药物压力下、于临床耐药时新现”落到真实患者身上，使实验室假说获得了临床印证。同时这也提示耐药图景并不单一：纵向测序研究曾推测RAS-MAPK通路突变也可能驱动IDH突变星形细胞瘤进展中的治疗耐药^[9]，不同患者或走不同的耐药路径。

需要强调的是，这只是单例报告：NOTCH1失活与耐药之间的因果性、这一机制在更大人群中的发生率、能否通过干预Notch信号或促分化策略加以预防或逆转，都还没有答案；vorasidenib耐药之后如何处理，同样有待更多证据。