FAH 通过非经典核内功能介导 HR+ 乳腺癌 CDK4/6 抑制剂耐药

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+乳腺癌的标准方案并显著改善了患者预后^[1][2]，但约20%的患者原发耐药，多数初始获益者也会逐渐产生适应性耐药。既往工作鉴定出RB1缺失、CCNE2、FGFR2及AURKA扩增等遗传耐药机制，但这些改变在耐药肿瘤中合计仅覆盖约66%^[3]；PALOMA-3试验的配对ctDNA分析显示，治疗过程中新出现的RB1突变仅见于少数患者（6/127，4.7%）^[4]，多克隆RB1突变亦仅有个案报告^[5]。也就是说，多数患者并不携带已知基因改变，临床上亟需遗传改变之外的耐药机制和预测标志物。

本研究从氨基酸代谢切入，对TCGA数据的分析显示，酪氨酸降解通路的末端酶FAH在HR+乳腺癌中富集，并与较差的总生存和无病生存相关，组织芯片和细胞系在蛋白水平予以印证。功能上，FAH过表达升高MCF7细胞对abemaciclib的IC50，而在高表达FAH的T47D、MDA-MB-175细胞以及CDK4/6抑制剂复发患者的类器官中敲除FAH则增敏，在FAH低的类器官中过表达又重现耐药。机制结果出人意料：用13C-15N标记酪氨酸示踪4小时至7天均检测不到经典降解通路的碳标记，催化口袋突变体H133A和A134D（后者为遗传性酪氨酸血症患者的低活性突变）照样赋予耐药，说明催化活性并非必需；相反，abemaciclib处理促使FAH入核，12对治疗前后配对肿瘤中核FAH阳性率由约58%升至约91%，而给FAH加上核输出信号后耐药表型消失。邻近标记联合质谱、免疫共沉淀和邻位连接实验进一步证明FAH与转录相关激酶CDK9互作并上调其靶基因C-MYC、B-MYB；D143K突变削弱这一互作并逆转耐药，CDK9抑制剂AZD4573单药即对FAH过表达类器官显示敏感性，与abemaciclib联用可诱导大量凋亡。

这一工作把CDK4/6抑制剂耐药的认识从基因层面推进到代谢酶的“兼职”功能。CDK9此前已在内分泌及palbociclib耐药的ER+乳腺癌模型中被鉴定为共同弱点，AZD4573与palbociclib在体外显示协同^[7]；MYC过表达也被证明可通过促进pRB1降解介导耐药^[6]。本文为FAH-CDK9-MYC/MYB轴补上了上游驱动环节。与卵巢癌中基因组毒性化疗促使FAH氧化入核、仍依赖酪氨酸分解产生富马酸以抑制跨损伤DNA合成的情形^[8]不同，乳腺癌中的核FAH不依赖酪氨酸降解，且培养基中补充的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸并不消除其核定位，提示入核机制有别。

局限方面，CDK9抑制与CDK4/6抑制的联合目前仅在FAH过表达的类器官中评估，单药方案、更多FAH高表达模型及体内实验的疗效与安全性仍待检验，核FAH作为耐药生物标志物的临床价值也需在前瞻队列中验证。该团队2025年4月的AACR会议摘要已初步报告FAH在HR+乳腺肿瘤中富集并与不良生存相关^[9]，本文则给出了完整的机制链条。