头颈鳞癌研究识别耗竭T细胞的G6PD代谢弱点

CD8+ T细胞虽能浸润肿瘤，却常在抑制性肿瘤微环境中走向功能障碍与耗竭^[1]，而代谢被认为是其中的关键环节：慢性感染小鼠模型显示，PD-1在耗竭早期即调控糖代谢与线粒体的改变，抗PD-L1治疗也只能重编程其中一部分耗竭T细胞的代谢^[2]。不过，关于免疫细胞代谢的认识大多来自小鼠和培养皿，很少在人体肿瘤组织中被直接检验。在头颈鳞癌中，新辅助抗PD-1仅对部分患者产生明显病理缓解，且疗效与预先存在的、具细胞毒潜力的组织驻留CD8+ T细胞相关^[3]；成熟的肿瘤三级淋巴结构也被认为预示更好的免疫治疗应答^[4]。多数患者为何不获益，原因一直不明。

约翰斯·霍普金斯大学医学院团队10月28日发表于《Cancer Immunology Research》的研究，把这一问题直接带入人体肿瘤组织。头颈鳞癌是全球第七大常见癌症，每年新发约89万例，而检查点抑制剂仅使17%–23%的患者获益。由于传统代谢测定需要大量纯化细胞，而活检组织中目标细胞往往最稀少，该团队采用可同时读取单个细胞身份、功能状态与代谢谱的方法，分析了肿瘤浸润的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞、CD8+ T细胞和固有淋巴样细胞（ILC）。样本来自两项术前免疫治疗的2期试验，患者接受纳武利尤单抗单药或联合抗IL-8抗体，组织于治疗前及四周后手术时各采集一次。

三项发现最为突出：肿瘤内存在一群代谢更强健、耗竭程度更轻的T细胞；耗竭越深的细胞，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）水平越高，提示其依赖的代谢通路可能成为干预点；另有ILC亚群携带与免疫抑制相关的代谢谱，或构成检查点治疗的障碍。为验证G6PD通路的依赖性，研究者在另一组未治疗患者肿瘤浸润CD8+ T细胞的体外培养中，按CD39表达分选细胞，分别给予G6PD抑制剂、抗PD-1抗体、两药联合或不处理。结果显示，联合处理在耗竭最深的细胞中引起最大的基因表达变化，并增加激活标志CD27的分泌——原本最难触及的细胞反而被最大程度再激活。值得注意的是，没有任何患者接受过G6PD抑制剂，这并非现成疗法。

相比以往，这项工作把代谢与耗竭的关联从动物模型^[2]推进到人体头颈癌组织的单细胞层面，并指出了一个具体的代谢干预靶点。但作者也明确表示，结果还需在更大的独立患者队列中验证，干预这一代谢步骤在活体内是否有效亦未可知，下一步将在活的系统中检验，而不只停留在培养皿里。