卢敏团队在Sci Transl Med发表p53恢复剂ATO的初步临床疗效

p53 作为人类癌症中突变频率最高的抑癌蛋白，长期被视为“不可成药”靶点，尽管已有数十年恢复其功能的尝试，但极少项目进入晚期临床，至今仍无获批的 p53 基础疗法 ^[1]。早期筛选发现的小分子 PRIMA-1 能在体内外恢复突变 p53 的转录激活功能并诱导凋亡 ^[2]，随后又有硫代氨基甲酰肼类化合物表现出对特定等位基因突变（如 R175）的选择性复活活性 ^[3]。综述指出，直接靶向突变 p53 的策略高度依赖突变结构与药物种类，且突变 p53 的致癌功能异质性大，需按功能分类实施精准干预 ^[4][6]；同时，利用合成致死或间接靶向途径也被视为重要补充 ^[4][5]。这一背景下，临床上已获批近百个促癌蛋白抑制剂，却始终缺乏抑癌蛋白功能恢复剂，全球至少 71 个团队曾报道获得 p53 恢复剂，但转化瓶颈依然突出。

卢敏团队在这一领域持续推进：先在 Cancer Cell 2021 确立三氧化二砷（ATO）为 p53 突变体恢复剂，后于 Cancer Cell 2024 系统评估现有药物并认定 ATO 为唯一有效的 p53 恢复剂，继而于 Sci Transl Med 2023 在人体内实现 p53 突变体功能恢复，随后在 Cancer Discov 2024 和 Nat Rev Cancer 2025 分别建立研究规范与临床规范。此次 Sci Transl Med 新发表的工作进一步报道了 ATO 作为 p53 恢复剂的初步临床疗效，标志着该团队从突变体筛选、机制解析、人体功能验证，延伸至临床获益的初步证据，形成了从发现到规范再到疗效验证的完整链条。

这一进展将 p53 靶向治疗从临床前复活实验推向了人体疗效评估的关键节点。团队此前已鉴定出 390 个可被 ATO 治疗的 p53 突变体，并提出了评估恢复剂的标准化流程，新数据为这些规范在真实患者中的适用性提供了支撑。同时，注册临床试验 NCT04869475 正在招募以 p53 突变为关键驱动的难治性实体瘤患者，旨在进一步明确 ATO 在突变依赖性肿瘤中的治疗窗口 ^[7]。

不过，目前公开的消息尚未披露具体的缓解率、生存获益数值或生物标志物关联分析，也未说明对不同结构类别突变的覆盖广度与耐药机制。p53 突变的“彩虹谱系”特性意味着单一恢复剂难以覆盖所有功能缺失型突变，长期安全性、联合用药策略及患者分层标准仍待后续大样本、多中心研究解决。