海德堡大学医院团队MPZL1靶向CAR-T单次给药在临床前缩小实体瘤

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已深刻改变了部分血液肿瘤的治疗，靶向CD19的CAR-T在B细胞白血病和淋巴瘤中产生了显著临床反应^[1]，并在儿童及年轻成人复发难治急性淋巴细胞白血病的I期试验中得到系统检验^[3]。但这一成功迟迟难以复制到实体瘤：抗原逃逸、迁移与肿瘤浸润受限以及肿瘤微环境的免疫抑制都在制约疗效^[1]，小鼠间皮瘤模型中微环境诱导的PD-1上调即可抑制CAR-T功能^[4]，血液肿瘤的成就至今未能外推到实体瘤^[5]。学界也在尝试CAR巨噬细胞等替代载体，在实体瘤异种移植小鼠模型中单次输注即可降低肿瘤负荷^[2]；而靶点本身同样是瓶颈——经典免疫治疗多瞄准肿瘤特征性、有时直接驱动其生长的改变，这类改变并非总是存在，也不总能被治疗利用。

据海德堡大学医院2026年10月5日消息，该院病理学研究所Darjus Tschaharganeh团队（他曾任德国癌症研究中心青年课题组组长）在Nature Communications发表研究，走了一条非常规的路：不去追逐典型的“驱动基因”，而是检索在肿瘤中过表达、且其编码蛋白大量出现在癌细胞表面、因而易被细胞治疗触及的基因。通过分析多种癌症的2200例肿瘤样本和健康组织样本，团队锁定了位于常在多种实体瘤中扩增的染色体区段的MPZL1——肿瘤细胞表面常大量表达其蛋白，健康组织的表达则显著更低。

据此构建的MPZL1特异性CAR-T在体外能杀伤表面高密度表达MPZL1的肝癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌细胞以及胶质母细胞瘤细胞；一旦MPZL1缺失，攻击便基本不再发生。在两种荷瘤小鼠模型中，单次给药即可使MPZL1阳性肿瘤显著消退；这些细胞还能浸润患者的MPZL1阳性肿瘤组织并表现出免疫激活迹象，在健康组织中的浸润与信号分子释放则较低。更值得注意的是思路上的转变：Tschaharganeh在评论中称，这是“”展示一种识别癌症治疗新靶点的创新方法——扩增染色体片段中的其他基因，只要其编码蛋白优先位于癌细胞表面，都可能进入候选名单；论文摘要也将这项工作概括为利用扩增细胞表面受体的可推广框架^[6]。

不过，以上结果均来自细胞与小鼠实验，尚不能证明疗法对患者的有效性和安全性。尤其因为该CAR-T只识别人源MPZL1、不识别小鼠的对应蛋白，对健康组织潜在不良影响的评估在小鼠中十分有限，副作用还需深入研究，下一步是检验能否应用于人体肿瘤。此外，即便有了新靶点，抗原逃逸、浸润受限与微环境抑制等实体瘤共性障碍依然存在^[1]，从概念验证走向临床仍有重重关口。