Zabilugene almadenorepvec 联合化疗治疗转移性胰腺导管腺癌的随机 2b 期试验

转移性胰腺导管腺癌长期是肿瘤治疗中最棘手的领域之一，预计到2025年将成为美国第二大致死癌症，5年生存率不足10%^[1]。过去十余年的主要进展集中在化疗：FOLFIRINOX对比吉西他滨将中位总生存期从6.8个月延长至11.1个月^[2]，此后NALIRIFOX又与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（GnP）在一线头对头比较中确立了各自的位置^[4]。与之形成鲜明反差的是，免疫治疗虽然在其它难治性肿瘤中带来高应答率和停药后持久缓解^[1]，在胰腺癌中却应答罕见，单药伊匹木单抗的II期试验中甚至没有患者达到RECIST缓解^[3]；即便在经治患者中针对占比逾九成的RAS驱动突变已有新药进入随机试验，现有治疗的整体获益仍然有限^[5]。卡点很清楚：需要既能直接杀伤肿瘤、又能改造其微环境的新策略。

表达透明质酸酶的溶瘤腺病毒zabilugene almadenorepvec（VCN-01）正是循此思路开发的疗法。临床前研究显示它可增加免疫检查点抗体在小鼠肿瘤内的摄取^[6]；I期试验证实静脉输注后病毒可进入血液循环和肿瘤，透明质酸酶表达也得到确认^[6]。本期Nature Medicine在线发表的VIRAGE随机2b期试验把它推进到胰腺癌一线：初治转移性胰腺癌患者随机接受静脉VCN-01联合GnP，或GnP单药治疗，结果显示联合治疗组的总生存期获得延长。

这一结果的意义可以从证据链条来看。此前VCN-01的临床数据仅限于小样本I期探索，例如在免疫治疗失败的复发/转移性头颈鳞癌中联合度伐利尤单抗，其中高剂量序贯组总生存最长达17.3个月，但并未达到统计学意义^[6]。VIRAGE则在随机对照设计下、在标准一线化疗的基础上加用静脉溶瘤病毒，给出了总生存改善的信号，把溶瘤病毒疗法从可行性与安全性问题推进到了疗效层面。在免疫治疗对胰腺癌屡屡碰壁^[1][3]的背景下，这条“溶瘤病毒联合化疗”的路线由此获得了更有分量的临床支持。

当然，作为2b期试验，其结果仍需III期研究确证；目前的摘要层面也未给出具体的生存数据、风险比和安全性细节，最佳给药剂量与节奏、哪类患者获益最大都有待完整报告回答。此外，VCN-01的设计初衷之一是促进抗体药物的瘤内递送^[6]，它与免疫检查点抑制剂联合能否在胰腺癌中更进一步，仍是悬而未决的问题。