肿瘤内Fusobacterium nucleatum促进铁死亡抵抗，并在葡萄糖限制下暴露二硫键应激相关脆弱性

铁死亡是一种依赖铁、以脂质过氧化物累积至致死水平为特征的调节性细胞死亡，其敏感性受氨基酸、铁、多不饱和脂肪酸代谢及谷胱甘肽、NADPH等合成过程紧密调控^[1]，自erastin通过抑制胱氨酸摄取、瓦解细胞抗氧化防御而触发这类非凋亡死亡被发现以来^[2]，GPX4又被确证为其关键调控节点^[4]。在肿瘤微生物一侧，具核梭杆菌（Fn）已先后被证明经由TLR4/MYD88与自噬通路促成结直肠癌化疗耐药^[3]、以其来源的琥珀酸抑制cGAS-干扰素β通路导致抗PD-1治疗耐药^[6]，近期还显示Fn可通过E-cadherin/β-catenin轴上调GPX4、抑制铁死亡从而介导奥沙利铂耐药^[7]，而肠道菌代谢物IDA经FSP1-辅酶Q10通路抑制铁死亡促癌的工作也提示微生物代谢与铁死亡交叉^[8]。但Fn感染如何影响针对代谢性细胞死亡程序的治疗，尤其在营养供给变动的条件下，此前并不清楚。

这项发表于Gut Microbes第18卷第1期（2026年）的研究^[9]显示，肿瘤内Fn丰度与SLC7A11表达正相关，Fn感染可削弱erastin和RSL3诱导的铁死亡。活菌与灭活菌对比、不同供体菌株及药理学证据共同指向感染过程中产生的H2S参与诱导SLC7A11并启用下游GSH/GPX4轴；感染细胞的脂质过氧化物与Fe2⁺累积减少，伴ACSL4下调和FTH1上调。同时，Fn感染细胞葡萄糖摄取增加、对葡萄糖的依赖性升高：葡萄糖充足时相对耐铁死亡，而葡萄糖剥夺会暴露出伴随二硫化物应激的条件性脆弱性；RSL3可进一步增敏这种葡萄糖限制效应，GPX4抑制联合GLUT1抑制剂BAY876在Fn感染的实体瘤模型中增强了抗肿瘤效果。

就推进而言，这项工作把先前定位在GPX4层面的Fn-铁死亡耐药^[7]向上游延伸至细菌源性H2S对SLC7A11的诱导，并将感染表型与SLC7A11高表达细胞在葡萄糖饥饿下因二硫化物应激而死亡的现象衔接起来^[5]：SLC7A11升高既压制铁死亡，又在葡萄糖受限时埋下二硫化物应激的隐患。作者据此把一种耐药表型重新界定为营养依赖的代谢弱点，并以葡萄糖转运抑制联合GPX4抑制加以利用，这与葡萄糖转运抑制剂可诱导SLC7A11高表达肿瘤发生二硫化物死亡的治疗思路相呼应^[5]。

不过，上述结论目前主要来自感染细胞与Fn感染荷瘤模型，作者也明确表示联合用药策略还需在严格对照的模型中进一步评估；肿瘤微环境中葡萄糖供给的异质性、H2S-SLC7A11轴在人体内的适用性，以及能否以瘤内Fn丰度作为联合治疗获益的分层标志物，均是有待回答的问题。