阿斯利康/第一三共Enhertu III期DESTINY-Lung04一线治疗HER2突变NSCLC获高水平阳性结果

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变人群长期缺乏针对性药物，此前没有任何HER2靶向治疗获批用于NSCLC患者^[2]。德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，DS-8201a）以抗HER2抗体经可裂解连接子携带拓扑异构酶I抑制剂载荷^[3]，并凭借高效新载荷、高药物抗体比和良好均一性成为新一代ADC^[1]，在标准治疗耐药的HER2突变转移性NSCLC患者中取得55%的中心确认客观缓解率和8.2个月的中位无进展生存^[2]，并已据此获得HER2突变NSCLC的适应症^[4]。但这条路径面向的是后线人群，一线治疗格局仍由帕博利珠单抗联合含铂化疗主导，而真实世界中接受一线帕博利珠单抗为基础方案的患者5年时仅18%—22%仍然存活^[6]，一线策略显然还有改进余地。

8月17日，阿斯利康与第一三共宣布，Enhertu（德曲妥珠单抗）单药一线治疗NSCLC的III期DESTINY-Lung04研究取得高水平的积极结果。这是一项全球性、随机、多中心、开放标签试验（n=454），在携带HER2外显子19或外显子20突变、不可切除的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中，比较Enhertu单药与标准治疗（帕博利珠单抗联合含铂双药化疗）一线治疗的有效性和安全性。按照公告，Enhertu由此成为第一个在III期研究中证明单药较标准治疗一线改善NSCLC患者PFS的ADC药物。

从证据层级看，这一结果的推进意义在于把ADC在NSCLC中的角色从后线推向一线。此前支持其NSCLC适应症的是单臂II期研究^[2]，DESTINY-Lung01的HER2过表达队列同样只能提供单臂的疗效与安全性数据^[5]；DESTINY-Lung04则是在初治人群中以随机对照方式与免疫化疗标准头对头比较，并在PFS上取得阳性结果。与此同时，联合用药的路径也在探索之中，Ib期DESTINY-Lung03正在评估T-DXd与免疫治疗药物联合、加或不加化疗的安全性和耐受性^[7]。

需要指出的是，目前披露的只是定性结论，PFS获益幅度、总生存数据以及安全性细节均未见公布；研究采用开放标签设计，人群限定于非鳞状组织学及HER2外显子19或20突变，结果能否外推到鳞状或其他HER2改变类型仍属未知。这些问题都有待完整数据在后续学术场合的正式报告来回答。