全蛋白质组 C-degron 活性分析将 CTLH E3 连接酶复合体条件性调控与核糖体生物合成联系起来

泛素—蛋白酶体系统对底物的识别常受环境信号的条件性调控：酵母N端规则通路中，携带不稳定N端残基的二肽可促使E3连接酶UBR1的C端自抑制结构域解离，加速底物CUP9的降解^[4]；在哺乳动物细胞里，mTORC1抑制时甲羟戊酸通路的HMGCS1经CTLH E3连接酶识别其Pro/N-degron而被泛素化降解，并依赖muskelin接头^[1]，CTLH复合物还能分别借助WDR26或muskelin多聚化形成环状超分子结构，HMGCS1的降解由muskelin特异的复合物介导，mTOR抑制还会触发muskelin自身降解构成反馈^[2]。但CTLH的底物是否仅限这类营养应答的代谢酶、营养信号能否经它通向其他细胞过程，一直悬而未决；与此同时，C端降解决定子研究本身正持续升温，例如CRBN识别的C末端环酰亚胺降解子已被证明由PCMT1酶促生成^[3]。

此次Grant等人利用带有不同C末端架构的ORFeome文库进行比较稳定性分析，在蛋白质组尺度绘制C-degron活性谱，鉴定出一条受条件调控的C-degron通路，其执行者为CTLH-muskelin E3连接酶复合物；关键底物AAMP是酵母Sqt1的人源同源物，同样充当uL16的分子伴侣，由此把营养状态与核糖体生物合成的控制联系起来。该工作已于2026年1月14日以预印本形式发布于bioRxiv^[5]，预印本还报道muskelin可靶向ZMYND19的C末端降解子^[6]。

这一结果把CTLH的底物谱由Pro/N-degron^[1][2]拓展至条件性的C-degron通路，也让“营养感知—CTLH—底物降解”这条轴线从代谢调控（HMGCS1身处甲羟戊酸通路^[1]）延伸到核糖体组装层面：被条件性调控的不只是代谢酶，还包括支持uL16装配的伴侣样因子。这与二肽别构开启UBR1底物识别^[4]的经典逻辑一脉相承，只是感知对象换成了营养状态与核糖体生物合成之间的联动。

未解之处同样清楚：营养信号究竟如何在分子层面切换CTLH-muskelin对C-degron底物的识别，这条通路与已知的Pro/N-degron底物^[1]以及WDR26/muskelin亚基互作^[2]如何协调，AAMP的周转对核糖体生物合成的生理贡献又有多大，消息材料均未给出答案，有待后续实验回答。