tRNA 1 Arg (UCU) 剂量调控前列腺癌谱系依赖与治疗耐药

前列腺癌对AR通路抑制剂的耐药常源于谱系可塑性——TP53、RB1或PTEN缺失后，腺癌可向神经内分泌等替代谱系转化^[1][2][3][4]。此前研究多聚焦于表观遗传和转录层面的驱动因素，例如SOX2的参与^[2]、Rb1/Trp53缺失后EZH2上调^[3]、CRPC-NE与腺癌之间的表观差异^[5]，而翻译层面在谱系可塑性中扮演何种角色，尚缺乏系统研究。

本研究以LNCaP腺癌及其经RB1敲低联合TP53 R175H、MYCN、ASCL1、SRRM4等过表达诱导的谱系可塑（LP）状态为模型，用多重小RNA测序定量全长tRNA。在49个同工tRNA中，仅tRNA1Arg(UCU)显著下调（DESeq2 log2FC = −0.338，FDR = 2.42×10⁻²⁵；edgeR log2FC = −0.336，FDR = 1.02×10⁻⁴），且在5个同解码异构体中是唯一显著降低者。9株细胞系中其与AR活性呈强正相关（Pearson r = 0.85，P = 0.0034），与NE标志ENO2和SCN3A呈负相关（r = −0.72）。LTL331患者来源异种移植模型在去势至复发过程中逐步降低，UW快速尸检队列137例AR+与18例NE+肿瘤中方向一致（与AR评分Spearman r = 0.37，与ELAVL4 r = −0.36）。

功能上，25–50%的tRNA1Arg(UCU)敲低即足以使AR通路基因转录与蛋白水平下降、神经元相关通路激活，而敲低tRNA2Arg(CCG)、tRNA3Arg(UCG)则无效，呈现同解码异构体特异性。机制上，TARDBP和ZSCAN29被鉴定为直接结合该tRNA基因组位点并调控其表达；tRNA1Arg(UCU)则通过翻译控制SWI/SNF染色质重塑组分SMARCC2来维持谱系依赖。临床上其低表达与NE表型及总生存缩短相关，恢复其表达可重新敏化AR靶向治疗。

该工作将谱系可塑性研究从转录和表观层面推进到翻译维度，提示单一tRNA剂量可充当谱系命运"开关"，并与染色质重塑机器形成功能耦合——转录与翻译之间的协调在肿瘤发生中确有先例^[6]。然而，TARDBP/ZSCAN29在不同谱系状态下的差异结合由何驱动、SMARCC2翻译改变如何具体重塑染色质景观，以及该机制是否同样适用于其他谱系依赖性肿瘤中腺癌向小细胞癌的转化^[1]，仍有待后续研究。