Revolution Medicines泛RAS抑制剂daraxonrasib获FDA批准用于经治转移性胰腺癌

RAS基因家族是人类癌症中最常发生突变的基因家族之一，经过三十余年追寻仍长期被视为“不可成药”^[1]。转折点来自KRAS G12C等位基因特异性共价抑制剂：这类分子选择性共价修饰GDP结合态KRAS G12C上的半胱氨酸12、阻断其活化^[3][4]，以divarasib为例，在非小细胞肺癌人群中的确认缓解率达53.4%、中位无进展生存13.1个月^[6]。但这条路线有两个卡点：突变类型与组织来源都会影响疗效，其主要战场在非小细胞肺癌^[1]；而胰腺导管腺癌由G12D等其他KRAS突变类型驱动，经典小鼠模型正是以KrasG12D联合p53突变重现出广泛转移的胰腺癌^[2]。此外，受体酪rosine激酶激活与反馈再激活等耐药机制限制了疗效深度^[3]；靶向非活性态的非共价抑制剂虽能覆盖含G12D在内的多种突变^[5]，在胰腺癌的临床转化却迟迟未能落地。

2026年8月26日，FDA批准Revolution Medicines的口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib），用于既往接受过至少一种系统治疗、或不适合多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者^[7]。据公司宣布，此次批准基于3期临床试验中显著的生存获益，其核心是“分子胶三元复合体”策略。核实材料显示，支撑研究为3期RASolute 302试验，该药作为多选择性RAS(ON)抑制剂使患者生存接近翻倍^[8]——这是在转移性胰腺癌5年相对生存率仅约3%的背景下取得的^[8]。此前在2026年5月1日，FDA还曾为既往治​​疗后的转移性胰腺癌人群授予该药扩大访问许可^[9]。

相对于既有认识，这一步把直接抑制RAS从单一G12C等位基因、以非小细胞肺癌为主的局面，推进到多突变驱动、极为难治的转移性胰腺癌；在机制上，它不同于共价锁闭GDP结合非活性态的经典路线^[4][5]，而采用“分子胶三元复合体”设计，并被外界描述为多选择性RAS(ON)抑制剂^[8]。机制创新由此落实为3期生存获益与监管批准，这正是导读所称治疗“癌症之王”迎来“里程碑突破”的分量所在。

当然，问题并未就此了结：困扰G12C抑制剂的反馈再激活与旁路信号等耐药机制^[3]在泛RAS抑制下是否重演尚待观察；获批人群限于经治或不适合联合治疗者，一线定位、与上下游通路抑制剂的组合策略^[1]以及生存获益的持久性，都还需要更长期的随访数据来回答。