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顶刊论文（社媒热度）· Nat Med·· 29 天前

Trastuzumab plus nivolumab with gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for HER2-positive unresectable biliary tract cancer: a phase 1b/2 trial.

Trastuzumab plus nivolumab with gemcitabine and cisplatin as first-line therapy for HER2-positive unresectable biliary tract cancer: a phase 1b/2 trial.

深度解读

晚期胆道癌的系统性治疗长期以ABC-02研究确立的顺铂联合吉西他滨为一线基石[1]。由于多数胆道癌呈免疫抑制微环境、单药免疫治疗客观缓解率低[2]，近年的探索转向化疗联合免疫：TOPAZ-1将度伐利尤单抗叠加于吉西他滨顺铂，总生存风险比为0.80[3]，KEYNOTE-966也在三期试验中评估了帕博利珠单抗联合该化疗方案[2]。另一方面，HER2过表达或扩增见于约15%的胆道癌，是可成药的分子靶点[6]，但抗HER2的证据几乎都来自含吉西他滨方案失败后的后线治疗，如MyPathway中帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗[4]、HERIZON-BTC-01中的zanidatamab[8]、HERB研究中的trastuzumab deruxtecan[7]，以及KCSG-HB19-14中曲妥珠单抗联合FOLFOX[6]。HER2靶向能否前移到一线并与化疗、免疫治疗整合，一直缺乏数据。

Nature Medicine近日发表的这项1b/2期研究，即多中心HERBOT试验[9]，在HER2阳性、不可切除胆道癌患者中一线给予曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗及吉西他滨顺铂，剂量为曲妥珠单抗8mg/kg负荷后6mg/kg、纳武利尤单抗360mg、顺铂25mg/m²、吉西他滨1000mg/m²[10]。结果显示出令人鼓舞的临床缓解率，且HER2表达与临床获益相关。纳武利尤单抗联合吉西他滨顺铂的可行性此前已在日本一项1期研究中初步评估[5]，本研究在其基础上进一步引入HER2靶向并限定HER2阳性人群。

就领域推进而言，本研究把抗HER2治疗从后线前移至一线，并使之与标准化疗及免疫治疗四药联合；在两项三期研究将检查点抑制叠加于吉西他滨顺铂[2][3]之后，它在同一化疗骨架上引入HER2靶向这一分子维度，同时提示HER2表达水平可能作为疗效预测的生物标志物，为在分子选定人群中细化一线方案提供了依据。

当然，作为1b/2期研究，其"令人鼓舞"的缓解率仍需更大样本验证，HER2表达与获益关联的判定界值和检测方法，以及该策略在HER2低表达人群（HERB研究已将此类患者纳入探索[7]）中是否成立，均有待回答。值得注意的是，随机对照验证已在酝酿：ClinicalTrials.gov登记的NCT07062263明确以HER2阳性胆道癌中曲妥珠单抗的II期发现为基础，旨在提供随机证据[11]，其结果将决定这一四药方案能否真正改写一线实践。

研究脉络与证据

胆道癌预后不佳，尽管近年来免疫检查点抑制剂已被纳入一线化疗，患者的总体结局仍然有限。基因组学研究提示HER2/ERBB2通路异常是胆管癌中可成药的分子特征，例如ERBB2扩增富集于肝吸虫相关亚型[12][13]。就治疗先例而言，III期ToGA试验在HER2阳性晚期胃/胃食管交界癌一线治疗中确立了曲妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗的评价范式[14]；而在胆道癌中，KEYNOTE-966 III期试验评估了帕博利珠单抗联合吉西他滨/顺铂对比单纯化疗的一线治疗，为该瘤种化疗联合免疫治疗奠定了随机对照研究基础[15]。然而，尽管HER2过度表达或扩增已界定了胆道癌中一个可治疗靶向的亚群，其与一线化疗免疫治疗的整合尚未被前瞻性评估；此前韩国一项II期试验中的HER2靶向探索，也仅限于吉西他滨/顺铂治疗失败后的二线或三线[16]。

针对这一空白，本研究开展了多中心、开放标签的1b/2期HERBOT研究（KCSG-HB23-05），旨在评估由曲妥珠单抗、纳武利尤单抗、吉西他滨和顺铂组成的四联方案，一线治疗HER2阳性晚期胆道癌参与者。结果显示，主要终点达标：客观缓解率为55%（95%置信区间38.5–70.7），40名参与者中有1例完全缓解和21例部分缓解，疾病控制率为95%（95%置信区间83.5–99.4）；中位缓解持续时间为12.6个月（95%置信区间5.7–未达到）。生存方面，中位随访17.0个月时，中位无进展生存期为10.6个月（95%置信区间7.8–17.4），中位总生存期尚未达到。值得一提的是，两例参与者（5.0%）接受了根治性转化手术。安全性方面，常见的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（57.5%）、贫血（30.0%）和血小板减少（22.5%）。

与既往在胆道癌后线开展的曲妥珠单抗联合FOLFOX探索不同[16]，本研究将HER2靶向治疗与化疗免疫治疗同步前移至一线，形成四联方案。此外，预先设定的人工智能全切片图像分析提示，HER2 3+细胞比例较高的肿瘤与更大的临床获益相关。综合来看，这些发现提示，在胆道癌中将HER2靶向治疗强化前移至一线可能代表未来一线治疗策略的有前景方向，并对正在进行的3期研究具有参考意义。本研究的注册号为NCT05749900。

需要注意的是，本研究为1b/2期、单臂设计，样本量有限，且中位总生存期尚未达到，其对标准治疗的影响仍有待3期随机对照研究验证。在人类遗传学层面，目前尚无证据将ERBB2与Muir-Torre综合征直接联系起来；以ERBB2变异为依据的用药虽已写入指南或获批适应证（如曲妥珠单抗联合奈拉替尼用于HER2阳性乳腺癌），但本研究场景为胆道癌，其HER2靶向一线策略的最终临床定位仍取决于后续确证性研究。同样，人工智能分析所提示的HER2 3+细胞比例与获益的关联也需在前瞻性研究中进一步验证。

参考来源
  1. 1.Second-line chemotherapy in advanced biliary cancer: a systematic review · Ann Oncol 2014
  2. 2.Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial · Lancet 2023
  3. 3.Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer · NEJM Evid 2022
  4. 4.Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study · Lancet Oncol 2021
  5. 5.Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study · Lancet Gastroenterol Hepatol 2019
  6. 6.Trastuzumab plus FOLFOX for HER2-positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: a multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14) · Lancet Gastroenterol Hepatol 2023
  7. 7.Trastuzumab Deruxtecan in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing Biliary Tract Cancer (HERB; NCCH1805): A Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial · J Clin Oncol 2024
  8. 8.Zanidatamab for HER2-amplified, unresectable, locally advanced or metastatic biliary tract cancer (HERIZON-BTC-01): a multicentre, single-arm, phase 2b study · Lancet Oncol 2023
  9. 9.A phase Ib/II trial of first-line trastuzumab, nivolumab · asco.org 2026
  10. 10.A phase Ib/II trial of first-line trastuzumab, nivolumab, · ascopubs.org 2026
  11. 11.NCT07062263 | Trastuzumab Plus Chemotherapy vs · clinicaltrials.gov 2026
  12. 12.Whole-Genome and Epigenomic Landscapes of Etiologically Distinct Subtypes of Cholangiocarcinoma. · Cancer Discov 2017
  13. 13.Genomic and genetic characterization of cholangiocarcinoma identifies therapeutic targets for tyrosine kinase inhibitors. · Gastroenterology 2012
  14. 14.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. · Lancet 2010
  15. 15.Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. · Lancet 2023
  16. 16.Trastuzumab plus FOLFOX for HER2-positive biliary tract cancer refractory to gemcitabine and cisplatin: a multi-institutional phase 2 trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-HB19-14). · Lancet Gastroenterol Hepatol 2023

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