CSHL 主题演讲：Elaine Mardis 讲解胶质母细胞瘤个性化新抗原 DNA 疫苗的研发与 1 期试验

CSHL 邀请 Elaine Mardis（Washington University / 基因组学泰斗）讲胶质母细胞瘤（GBM）的个性化新抗原疫苗：从肿瘤 vs 正常 DNA 比对的突变出发，结合 RNA 表达、多种算法预测，做成 DNA 载体新抗原疫苗并推进到首次人体 1 期试验。

• 管线：比较肿瘤与正常 DNA 找出突变 → 看 RNA 是否表达（避免预测不表达的伪新抗原）→ 用多种算法预测新抗原肽特性 → 交由公司制成 DNA 疫苗。
• 演进：从 2015 年 Science 的自体树突细胞工作，到合成肽鸡尾酒，再到最新基于 DNA 载体的新抗原。
• 临床试验设计：术后切除肿瘤 → 6 周放疗（期间完成测序、预测新抗原）→ 把信息送公司做成疫苗；FDA 要求先看新抗原扩增的疗效 / T 细胞反应再允许与 PD-1 联用，故本试验仅允许进展时使用 PD-1。
• 关键观察：用 5' 单核 RNA-seq + 抗 NfatC1 染核分选 T 细胞，发现 patient 9 治疗前活检中已有肿瘤特异性 T 细胞、疫苗后大幅扩增克隆；patient 2 无此现象；脑转移比 GBM 的 T 细胞浸润更高，但 GBM 的 TCR 克隆性（Simpson clonality）反而显著扩张。
• 机制：通常认为 RNA 疫苗主要诱导 CD8，但其体外刺激 PBMC 显示 CD8 与 CD4 反应均有显著水平。