Zealand股价下跌，勃林格殷格翰合作肥胖症药物三期数据再次不及预期

肥胖药物治疗近年由GLP-1受体激动剂主导，司美格鲁肽2.4 mg在STEP 1研究中使受试者68周平均减重14.9%（安慰剂组2.4%）^[2]；在此基础上，多靶点共激动被寄予更高期望，GIP/GLP-1共激动剂替尔泊肽在2型糖尿病的系列试验中显示出领先的降糖与减重效果^[1]。Survodutide是胰高血糖素受体/GLP-1受体双重激动剂，设计逻辑正是双靶点激动可能优于单纯GLP-1激动^[3]，其II期MASH试验已显示肝组织学改善^[3]。悬念在于：它的减重幅度能否与强手掰腕，以及GLP-1类药物标志性的胃肠道耐受难题^[1]能否被驯服。

本周的欧洲糖尿病研究学会（EASD）米兰年会上，2011年从Zealand获得该药授权的勃林格殷格翰公布了第二项III期研究SYNCHRONIZE-2：新闻稿口径下，76周最高剂量减重13.1%（疗效估计，即假设患者全程维持治疗）；而同日发表于NEJM的论文按治疗方案估计（无论停药、中断或是否使用其他减重药）计算，6 mg组减重为9.8%；3.6 mg组减重8.2%，安慰剂组3.9%，差异具统计学意义。研究达到两项共同主要终点，775例入组患者中79.3%实现至少5%的减重；两个剂量组血糖分别较基线下降0.8%和0.9%，安慰剂为0.2%。耐受性是软肋：约18%的受试者因胃肠道不良事件停药（安慰剂组1.2%），且多数发生在剂量递增期。当日Zealand股价在丹麦市场跌逾8%。

这是继6月SYNCHRONIZE-1（76周减重最高16.6%，安慰剂3.2%）之后的又一次III期披露，两次虽均达标，BMO分析师却早已断言其“相较其他药物竞争力不足”。新闻稿的13.1%与论文的9.8%之间的落差提示，一旦计入真实世界的停药与中断，疗效明显缩水；即便取16.6%这一更高读数，与司美格鲁肽68周14.9%的减重^[2]作跨研究比较，优势也十分有限，更遑论同期会议上礼来公布的减重远超于此的候选药物。相对亮点在脂肪层面：SYNCHRONIZE-1中受试者内脏脂肪量较基线下降34%、肝脏脂肪下降63.1%，被BMO称为“令人印象深刻”；SYNCHRONIZE-2亦显示腰围较安慰剂显著缩小，而腰围正是与内脏脂肪及心血管代谢风险密切相关的标志物。

悬而未决的是：18%的胃肠道停药率部分缘于方案对不良事件管理的灵活性受限，给药策略能否优化有待检验；不同估计方法带来的疗效落差也需要在真实世界语境下解读；在减重赛道竞争白热化的当下，survodutide能否凭借内脏脂肪与肝脏脂肪方面的获益——其在MASH II期已有组织学改善证据^[3]——开辟差异化立足点，仍是后续数据需要回答的问题。