癌症依赖性图谱纳入 10 种癌症三维模型的 147 个全基因组 CRISPR 屏幕与多组学表征

精准肿瘤学在过去十年进步显著，但多数患者仍缺乏与肿瘤分子特征匹配的治疗，在可用药性有限的肿瘤中，TP53、KRAS和CDKN2A是最常见的改变基因^[6]。为系统绘制癌细胞依赖图谱，研究者先对501个细胞系进行基因组规模RNAi筛选并建立区分脱靶效应的分析框架，发现82%模型的顶级生物标志物与表达相关^[2]；此后324个细胞系的CRISPR-Cas9筛选确立了靶点优先级框架^[3]，第二代图谱把注释细胞系扩展到930个并整合多组学^[5]；PDX模型则被用于更贴近临床的药效预测^[4]。但DepMap以传统2D、含血清培养的细胞系为主，覆盖与保真度受限的问题已被明确指出^[1]，而传统模型会丢失肿瘤相关细胞状态正是瓶颈所在。

这项2026年发表于Nature的工作^[7]将314个“下一代”模型纳入DepMap：237个癌类器官与77个中枢神经系统肿瘤球，其中291个完成全基因组测序、309个完成RNA-seq、147个完成全基因组CRISPR筛选。Celligner谱系推断显示NextGen模型69%与注释谱系一致，高于PDX的60%和传统细胞系的35%；超过25%的传统模型落入与EMT相关的未分化簇，NextGen不足2%。类器官保留了传统系中被沉默的程序：黏液分化相关的PDAC-classical/MUC程序在胃肠类器官中高度保留，并驱动对MESD、WLS、TCF7L2、FZD5、LGR4等选择性WNT组分而非CTNNB1的依赖；KRAS扩增的食管腺癌类器官对SCD抑制剂更敏感，该关联在NextGen中更强（Δ=–0.442对–0.241）。在GBM中，90%的NextGen模型与93.1%的肿瘤聚在一起，而87.3%的传统系单独成簇；胶质态模型呈现CDK6依赖并与CDKN2A缺失相关，药敏实验支持这一点，而92%的胶质/经典型GBM肿瘤携带9p21.3纯合缺失，提示了临床相关性。反向差异同样存在：ESR1和ERBB2成瘾在类器官中消失，ENO1-ENO2同源物依赖则更强（r=0.455对0.233）。

相对已有认识，这项工作把“培养环境塑造依赖”变成可量化的事实：2D与3D对照显示CDK4和MDM2依赖富集于快速生长的2D模型，血清培养的脂质环境可能掩盖SCD这类脂合成依赖；配套研究还证明传统培养条件可诱导GBM模型转向间质态。整合数据已在DepMap门户开放，可直接用于靶点挖掘。

局限也清晰：前列腺类器官谱系推断0/12全错，反映其来源与转录异质性；CDK6依赖未通过多重检验校正（q=0.28），胶质态GBM仅36例；ESR1等成瘾在类器官中缺失则提示某些关键依赖仍需传统模型补充。哪些差异源于培养基、哪些源于三维结构本身，尚待厘清。