Dioscin 通过 AKT/GSK3β 介导的 P-gp 降解与 EMT 抑制逆转肿瘤耐药

肿瘤耐药的历史根源可以追溯到三十多年前：早在1992年，研究者就在多药耐药人肺癌细胞系H69AR中发现一段约8 kb的mRNA较亲代细胞高表达100至200倍，编码一种ATP结合盒（ABC）转运蛋白 ^[2]。此后人们认识到，该家族中的P-糖蛋白（P-gp/MDR1）能将药物泵出细胞、介导多药耐药，但三十余年来将其作为治疗靶点的开发屡遭挫折 ^[1]。与此同时，紫杉醇耐药与上皮-间充质转化（EMT）常如影随形：紫杉醇耐药的卵巢癌细胞出现EMT形态并增强迁移侵袭 ^[3]；乳腺癌中Twist转录上调AKT2，同时促进侵袭和紫杉醇耐药 ^[3]；紫杉醇耐药鼻咽癌细胞则发生EMT、获得干细胞样特性并伴药物外排增强 ^[5]。然而，如何同时逆转这两套程序，一直缺少可着手的共同切入点。

2026年发表于Drug Development Research的一项研究（Zhang K、Wang C等，DOI: 10.1002/ddr.70366）正是从此入手。作者在紫杉醇耐药的TE-1/PTX和HeLa/PTX细胞中，通过SRB、克隆形成、Rh123蓄积、划痕愈合和Transwell实验发现，薯蓣皂苷（Dioscin，Dio）——一种在多种肿瘤中显示抗肿瘤活性的天然甾体皂苷——能增敏耐药细胞对紫杉醇的反应、增加胞内Rh123蓄积并抑制迁移与侵袭。机制证据较为完整：网络药理学与分子对接预测、CETSA和蛋白酶解实验验证了Dio与AKT1的直接结合；免疫印迹、免疫共沉淀结合蛋白酶体抑制剂MG132和AKT抑制剂MK2206的回复实验表明，Dio抑制AKT/GSK3β信号，促进P-gp经泛素-蛋白酶体途径降解，并逆转EMT——上调上皮标志物、下调间充质标志物及EMT转录因子。在HeLa/PTX异种移植模型中，Dio抑制肿瘤生长、全身毒性可忽略，瘤内AKT/GSK3β、P-gp及EMT相关蛋白变化与体外一致。

相对既有认识，这项工作的推进体现在两处：其一，在直接抑制P-gp功能屡屡受挫的背景下 ^[1]，转而通过促进其蛋白降解来削减药物外排；其二，将紫杉醇耐药细胞同时获得的外排增强与EMT表型 ^[4][5] 纳入以AKT为中心的统一框架，与乳腺癌中AKT2促侵袭、促紫杉醇耐药的发现相呼应 ^[3]。GSK3β磷酸化状态对E-钙黏蛋白及其复合物蛋白稳定性的调控先前已在转移性乳腺癌模型中被揭示 ^[6]，本研究则把AKT/GSK3β轴的作用范围拓展到耐药背景下的P-gp降解与EMT相关蛋白表达，但两种情境下的作用方向不宜简单画等号。

就现有材料而言，证据仍限于两种紫杉醇耐药细胞系和一种异种移植模型，未涉及人体组织验证或与现有手段的头对头比较；Dio的上述机制能否推广到其他癌种、其他ABC转运蛋白如MRP1 ^[2] 或其他耐药背景，以及能否避免既往P-gp靶向策略的覆辙，仍有待更多工作检验。