FAM193B启动子CCG重复长度与阿尔茨海默病易感性相关
Repeating stretch of DNA offers a new clue to Alzheimer's susceptibility
香港科技大学等机构在Nature Neuroscience发表研究，指出FAM193B启动子CCG重复越长，阿尔茨海默病患病几率越高。两个中国队列合计纳入1,516例患者和1,674名认知正常参与者，较长拷贝含至少18个CCG重复者相较于不超过11个者，患病几率约为2倍；UK Biobank欧洲血统人群分析纳入2,674例病例和22,996名对照，关联较弱且采用的阈值不同。
发生了什么
香港科技大学等机构 2026 年 10 月发表于 Nature Neuroscience 的研究，在 FAM193B 基因启动子区发现一段可变的 CCG 重复序列，重复次数从 4 次到超过 30 次不等。研究先用 11 名中国个体的长读长测序数据建立结构变异参考集，再筛查大量短读长数据；合并香港和内地中国两个队列（共 1,516 名阿尔茨海默病患者、1,674 名认知正常对照）后发现，两条拷贝中较长那条含至少 18 次 CCG 重复的人，患病 odds 约为该拷贝不超过 11 次重复者的两倍，且这是组间关联、不代表个体终身患病概率翻倍。在 UK Biobank 欧洲裔样本（2,674 例确诊病例、22,996 例对照）中也看到关联，但效应更小、重复长度阈值也不同，中国队列的估计不能直接外推到其他人群。功能实验显示，含 25 次重复的启动子比 11 次重复驱动更高的基因表达、与调控蛋白 MAZ 结合更强，且上调 FAM193B 的人神经母细胞瘤来源细胞出现更多 DNA 损伤标志物及应激、细胞死亡相关基因活性改变。
为什么重要
阿尔茨海默的遗传易感性研究过去大多盯着 DNA 单个位置上的碱基差异，这项工作把重复序列这类结构变异纳入风险解释框架，并给出了从关联、表达调控到细胞表型的完整证据链，这是它对领域真正的增量。方法上可迁移：用少数样本的长读长数据建参考集、再到大规模短读长队列里筛查，这条路子对其他复杂疾病的结构变异研究同样适用。对临床遗传读者要提醒的是边界，作者明确写了这不能证明重复延长在人神经元中造成损伤，FAM193B 的生物学功能至今不清楚，所以现在谈治疗靶点为时过早，价值主要在开辟一条新的风险研究方向。
还缺什么
材料没披露的：欧洲裔人群适用的具体重复长度阈值和效应量细节、除中国和欧洲裔以外人群的数据、重复长度能否用于个体风险分层及其临床转化路径，这些待确认。机制上最大的缺口是 FAM193B 本身做什么、上调它是否在人神经元（而非神经母细胞瘤来源细胞）中造成损伤。下一步看团队后续是否会做神经元层面的功能验证，以及这一重复多态性在更大规模、多族裔队列中能否重复出独立于已知阿尔茨海默遗传位点的效应。
研究先用长读长测序识别短读数据中的CCG结构变异，再以多队列关联分析量化风险，方法链条清晰。
来源：Medical Xpress · medicalxpress.com