超越 BCL-2：什么驱动了 venetoclax 在急性髓系白血病中的耐药？

维奈托克联合阿扎胞苷改变了老年或不宜强化化疗的急性髓系白血病（AML）的治疗格局，初治老年患者的缓解率约为70%^[2]。这一疗效与清除白血病干细胞（LSC）有关：该联合通过干扰三羧酸循环、抑制电子传递链复合物II而抑制氧化磷酸化（OXPHOS），从而选择性清除LSC^[4]。但原发耐药与缓解后复发始终存在^[2]，而基于遗传学的ELN风险分层在维奈托克-阿扎胞苷治疗下区分预后的能力欠佳^[7]，耐药究竟由何驱动，成为悬在临床面前的核心问题。

既往研究已积累多条线索：耐药可源于对其他抗凋亡BCL-2家族蛋白的依赖以及激活性激酶突变的筛选^[1]；单核细胞分化的AML丢失BCL2表达、依赖MCL-1维持OXPHOS与存活，复发时单核亚克隆被选择性扩增^[2]；678例患者的多中心分析也显示单核细胞分化与维奈托克为基础治疗的较差总生存相关（HR=1.89），且常与信号通路基因突变共存^[8]；红系/巨核系分化则带来BCL-xL依赖与维奈托克耐药^[6]。不过也有队列未发现单核分化对疗效的预测作用，而是强调LSC中BCL2、BCL-xL与MCL1蛋白表达的组合评分，其预测初始缓解的阳性预测值超过97%^[5]。加之复发患者中17%获得BAX失活突变^[3]，证据日渐增多却相对分散，哪些机制已被确立、哪些仍属推测，边界并不清晰。

本文聚焦“BCL-2之外”的耐药驱动因素，将机制分为两个层级加以梳理：补偿性及与细胞谱系关联的MCL-1或BCL-xL依赖转换、致癌信号激活、原始细胞表型与分化阶段，被视为日趋明确的机制；而新出现的BAX突变、线粒体结构重塑、整合应激反应以及代谢适应——包括增强氨基酸摄取和脂肪酸氧化以维持OXPHOS——则被列为有待验证的候选机制。相较于既往对单一机制的分别描述^[2,3,6]，这种分层整合提供了统一框架；尤其值得注意的是，维奈托克-阿扎胞苷的疗效本依赖于抑制LSC的OXPHOS^[4]，而耐药时的代谢适应恰以维持OXPHOS为特征，使代谢成为理解疗效与耐药交汇的关键轴线。

正如作者所强调，被归为候选的机制仍需进一步验证；BAX突变、线粒体重塑与代谢适应在多大程度上独立于谱系和分化状态而驱动耐药，又能否转化为分层工具或联合治疗的靶点，仍是尚未解决的问题。