650例胃癌样本染色质开放性图谱揭示癌前表观遗传启动与酸驱动免疫耐受亚型

胃癌的分子分型与靶向治疗策略在过去十余年间持续演进 ^[1]，但免疫治疗的持久获益仍受限于高度异质且具免疫抑制特性的肿瘤微环境 ^[4]。近年来，单细胞转录组技术开始描绘转移性胃癌的免疫与肿瘤细胞动态共演化 ^[2]，化疗联合免疫一线治疗过程中的多细胞免疫网络重塑也被系统刻画 ^[3]；在外周血层面，研究者利用ATAC-seq证实循环CD8+ T细胞的染色质开放程度可预测抗PD-1治疗反应 ^[5]。然而，从癌前病变到晚期胃癌的表观遗传轨迹如何演变，以及染色质状态如何介导免疫治疗耐受，尚缺乏整合性图谱。

Wang等人构建了跨越癌前到晚期、涵盖650份胃组织样本的染色质可及性图谱，发现在化生的胃黏膜中已存在一种"癌样表观遗传启动态"，可能为肿瘤发生赋予潜能。在晚期阶段，肿瘤被划分为三种表观基因组亚型，其中"拟胃型"亚型通过FOSL2驱动的H+/K+ ATPase表达使微环境酸化，从而抑制CD8+ T细胞功能并抵抗免疫治疗；重要的是，这种免疫抑制表型可被酸抑制剂vonoprazan逆转。

该工作将Ooi等人2016年对原发性胃腺癌的表观基因组刻画 ^[6] 与Christodoulidis等2024年关于胃癌早、晚期均存在表观遗传改变的综述认识 ^[7] 拓展到"癌前→癌"的连续轨迹，并从肿瘤细胞内源性表观遗传重编程的角度，为2023年报道的酸性微环境致CD8+ T细胞功能损害 ^[8] 提供了一条分子机制解释，也与转移性胃癌的免疫图谱研究 ^[2] 及化疗免疫过程中的免疫重塑工作 ^[3] 形成互补。

不过，vonoprazan在幽门螺杆菌根除后的胃癌风险问题上仍存争议——Arai等2024年报道两者存在相关性 ^[9]，而Howden等2025年则对此提出再评估 ^[10]——其作为免疫增敏策略的临床转化需要仔细权衡安全性。此外，三种表观基因组亚型与既有分子分型的对应关系，以及酸阻断能否在患者中稳定恢复免疫治疗疗效，仍有待前瞻性试验加以验证。