WEHI 类肿瘤模型研究显示 γδ T 细胞可识别并杀伤小细胞肺癌

在肺癌领域，免疫治疗已经改变了部分患者的命运：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，小分子靶向药与免疫治疗为特定人群带来了前所未有的生存获益，但整体治愈率和生存率仍然偏低，转移性疾病尤为突出 ^[1]。而在更凶险的小细胞肺癌（SCLC）中——其五年生存率不足 7%——免疫治疗的立足点更为狭窄：CASPIAN 试验在广泛期患者一线评估了度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷方案 ^[2]，可仅有少数患者能长期获益。响应预测同样是难题，即便在 NSCLC 中，学界找到的也主要是肿瘤突变负荷这类与联合免疫治疗获益相关的标志物，低负荷者依旧难以奏效 ^[4]；对肿瘤免疫微环境的单细胞刻画，此前也多集中于髓系细胞 ^[3]。一个常被提及的解释是，SCLC 对免疫治疗所依赖的经典免疫细胞几乎"隐形"。

10 月 15 日消息报道的、发表在 Cancer Cell 上的 WEHI 研究提供了另一条思路。研究团队首先回顾了 IMpower133 与 CASPIAN 两项确立免疫治疗标准的临床试验数据，通过基因组学与生物信息学分析，将强烈的 γδ T 细胞特征与免疫治疗获益最大的患者联系起来；肿瘤中这类细胞水平较高的患者生存更长。随后，团队利用经 Victorian Cancer Biobank 采集、与皇家墨尔本医院合作的患者样本，培育出被称为迄今最接近真实的 SCLC"迷你肿瘤"模型：当这些类肿瘤与患者自体血液中的 γδ T 细胞相遇时，后者能有效识别并杀伤癌细胞。两种已上市药物还可放大这一反应——唑来膦酸（获批用于骨质疏松及肿瘤相关骨病）增加 γδ T 细胞数量并增强其识别肿瘤的能力，而已获批用于 SCLC 的 tarlatamab 则像磁力一般把免疫细胞拉近癌细胞。

相对于既有认识，这项工作的推进在于把长期被忽视的 γδ T 细胞推到 SCLC 免疫治疗的前台。通讯作者 Kate Sutherland 表示，这是迄今最有力的证据表明 γδ T 细胞存在于 SCLC 并具备对抗该病的能力；对于那些能逃逸经典抗癌免疫细胞的肿瘤，这可能提供一条替代性的免疫攻击路径。方法上也提示了转化捷径：体外扩增并回输 γδ T 细胞的疗法已经存在，第一作者 Jin Ng 认为，对细胞水平偏低的患者，唑来膦酸或可作为提升免疫细胞数量与治疗响应的手段；团队正与 Doherty 研究所合作，推动其发展为一类新的 SCLC 免疫治疗药物。

当然，迷你肿瘤终究是实验室模型，临床关联也主要来自对既往试验数据的分析；提升 γδ T 细胞能否真正改善 SCLC 患者预后、低水平患者如何从中受益，仍有待前瞻性临床研究回答。