3D打印Cu-Mn金属平台通过双重代谢检查点阻断重塑肿瘤生态系统诱导系统性抗肿瘤免疫

代谢重编程与免疫抑制的相互交织，是肿瘤代谢靶向治疗难以奏效的核心原因。既往已知，缺氧的肿瘤微环境可通过腺苷累积压制抗肿瘤免疫 ^[1]；肿瘤细胞偏好糖酵解，产生的大量乳酸会招募并“驯化”肿瘤相关巨噬细胞，塑造促癌的免疫微环境 ^[6]，乳腺癌中MIF驱动的糖酵解增强同样促成免疫逃逸 ^[7]。免疫细胞自身的代谢依赖也可作为靶点，例如通过TLR8信号选择性抑制调节性T细胞的糖酵解可逆转其免疫抑制功能 ^[2]。在递送策略层面，已有纳米平台通过压制糖酵解、降低乳酸来重塑免疫微环境 ^[3]，葡萄糖代谢调控亦被用于增强胰腺癌光免疫治疗 ^[5]。但现有策略大多聚焦单一通路、单一细胞群体，肿瘤生态系统中不同细胞的代谢“分工”能否被协同利用，仍不清楚。

发表在Bioactive Materials上的这项新研究正是围绕这一“分工”展开。作者通过泛癌单细胞分析发现，肿瘤存在明确的代谢分工：癌细胞糖酵解高度活跃，而免疫抑制性巨噬细胞的果糖代谢显著升高。机制上，锰离子（Mn2+）可抑制癌细胞糖酵解并诱导焦亡，却会“矛盾地”上调M2样巨噬细胞的果糖代谢，留下一个可被利用的软肋。据此，他们用3D打印构建了纳米多孔铜锰合金（CuMn）植入体，在瘤内持续释放Mn2+，同时递送果糖激酶抑制剂，实现对两条代谢通路的同步阻断。在双侧乳腺癌模型中，单次瘤内植入即抑制了原发肿瘤生长，并清除了未治疗的远端病灶；疗效与巨噬细胞重编程、免疫微环境重塑及T细胞耗竭的缓解相关，提示产生了全身性抗肿瘤免疫。

与以往认识相比，这项工作把“肿瘤细胞糖酵解—乳酸—免疫抑制”这条被反复验证的轴 ^[3][5][6] 扩展为“癌细胞糖酵解＋巨噬细胞果糖代谢”的双通路格局，并把Mn2+上调果糖代谢这一看似不利的“副作用”转化为治疗突破口；局部单次植入即清除远端病灶，也说明协同阻断两条代谢通路可由局部给药撬动全身免疫。这与靶向肿瘤细胞代谢节点以增敏免疫治疗 ^[4]、以代谢特征界定免疫抑制微环境 ^[8] 的方向一致，但落点从单一细胞扩展到了肿瘤生态系统内部的功能分工。

当然，目前证据主要来自动物模型，果糖代谢升高的免疫抑制性巨噬细胞及Mn2+的双重作用在人肿瘤中是否同样成立、瘤内持续金属离子释放的安全性，以及该策略与现有免疫治疗联合的前景，仍有待回答。