cyclin E1与CDK2复合物是细胞周期领域的老牌靶点：早在1994年人们就知道，与G1期cyclin D、E结合的Cdk复合物是进入S期的限速因子，IL-2信号正是通过清除p27来激活cyclin E/Cdk2，而雷帕霉素可阻断这一过程^[2]；随后的工作进一步发现，cyclin E-CDK2能磷酸化p27的T187并将其从细胞中清除，从而推动G1/S转换，形成精密的正反馈^[3]。但长期以来针对这一轴线的药物几乎都是激酶抑制剂，例如早期的roscovitine虽对cdk2/cyclin E的IC50为0.7 μM，却同样抑制cdc2/cyclin B、cdk2/cyclin A和cdk5/p35（IC50分别为0.65、0.7和0.2 μM），选择性有限^[1]；cyclin E1本身作为无催化口袋的调控蛋白一直难以直接用药。分子胶降解剂带来了新可能，但把靶点配体理性转化为分子胶长期缺乏设计原则，直到以CDK4/6抑制剂ribociclib为原型加装共价handle实现CDK4降解、并鉴定出RNF126等E3连接酶参与，才提供了一条可借鉴的路径^[4]。

在AACR 2026年会上，Monte Rosa Therapeutics的Ralph Tiedt报告了靶向cyclin E1的分子胶降解剂MRT-55811：高选择性，通过诱导四元复合物实现CDK2的共降解，细胞选择性出色，且与CDK2抑制剂表现出差异。据2026年4月20日的公司披露，MRT-55811对CCNE1的降解强效且选择性高，对序列相近的其他cyclin无可检出的降解^[5]；它在cyclin E1/CDK2复合物内诱导深度cyclin E1降解、下游通路抑制和CDK2共降解^[6]。AACR旗下期刊的报道引述Tiedt的原话“MRT-55811 looks potent”，并报告了与靶点下游通路阻断相一致的肿瘤退缩^[7]。

这一进展的意义在于把打击对象从CDK2的催化活性扩展到cyclin E1蛋白本身，并借助四元复合物把复合物的两个组分一并清除，走出了roscovitine以来单纯抑制激酶的范式^[1]。值得注意的是，反方向的做法也已有同行评审证据：Kwiatkowski等2025年报道的CDK2异双功能降解剂在对CDK1保持选择性的同时，也意外地引起cyclin E1降解^[8]——两条路线从不同起点出发，都指向把cyclin E1/CDK2作为整体清除的思路。公司方面将MRT-55811定位于CCNE1扩增的肿瘤^[9]。

需要提醒的是，目前全部证据仍来自临床前数据，深度降解与肿瘤退缩能否转化为患者获益、CDK2共降解对正常增殖组织的耐受性影响如何，都有待临床检验；发言中强调的与CDK2抑制剂之间的差异具体体现在哪些功能读出上，也要等完整数据发表才能看清。