GSK 贝普若韦生在日本获批，为全球首批功能性治愈慢性乙肝 ASO 药物

慢性乙肝治疗长期处于“控制而非治愈”的格局：现有核苷（酸）类似物与聚乙二醇干扰素的功能性治愈率都很低 ^[3]，多数患者需要长期乃至终身治疗；2016 年多方研讨会达成的共识是，彻底清除病毒的 sterilizing cure 难以实现，可行的目标是 HBsAg 持续消失（伴或不伴血清转换）的功能性治愈，并应在比现有疗法更高比例的患者中实现 ^[1][4]。围绕这一目标，靶向 HBV 信使 RNA、降低病毒蛋白水平的反义寡核苷酸 bepirovirsen 在 II 期试验中显示出降低 HBsAg 的活性 ^[3]；IIb 期 B-Clear 研究以 300 mg 每周一次皮下注射 24 周、治疗结束后 24 周 HBsAg 低于检测下限且 HBV DNA 低于定量下限为复合主要终点 ^[2]。但核酸聚合物联合 TDF 与 pegIFN ^[5]，以及 siRNA 联合衣壳装配调节剂的 REEF-2（治疗 48 周时 HBsAg 平均下降 1.89 log10 IU/ml）在停药随访至 24 和 48 周时均无患者达到功能性治愈 ^[8]——把“治疗中降抗原”转化为“停药后不复发”，正是整个领域卡住的地方。

8 月 24 日，GSK 宣布其 ASO 药物 Hibsago（贝普若韦生，bepirovirsen）在日本获批上市，新消息以“全球首批”“First-in-class”来定位此次获批；适应证为既往接受过至少 6 个月核苷（酸）类似物治疗、且符合预设病毒学指标的成年慢乙肝患者，目标是功能性治愈，获批基于 III 期 B-Well 研究的结果。该药已在中国、美国、欧盟递交上市申请、正在审评中，公司在 EMA 与中国药监机构的审评亦在进行^[9]，据报道其美国申请已被受理并授予优先审评^[10]；其 III 期结果已于 2026 年 5 月 28 日刊于《新英格兰医学杂志》^[11]，确证性研究在 ClinicalTrials.gov 注册为 NCT05630820，旨在确证疗效、安全性、药代动力学与 HBsAg 应答的持久性^[12]。据报道，这也是日本获批的慢乙肝功能性治愈药物^[13]。

这一获批的意义在于，功能性治愈从共识文件为临床试验设定的终点 ^[1][4]，变成了监管机构认可、有获批药物支撑的治疗目标；相比 REEF-2 中 siRNA 联合方案停药后功能性治愈为零 ^[8]、elebsiran 联合 PEG-IFNα 等同类 siRNA 路线仍在 II 期探索 ^[7]，经治且符合预设病毒学指标的患者如今有了一个以功能性治愈为定位的获批选择。

局限同样清楚：应答并非人人可得。在 bepirovirsen 后序贯 pegIFN 的 IIb 期研究中，主要终点达成率仅 9%（24 周组）与 15%（12 周组），且所有应答者基线 HBsAg 均≤3,000 IU/ml ^[6]；与 B-Clear 的间接比较还提示，单用 bepirovirsen 停药后存在复发，序贯 pegIFN 或可降低复发率 ^[6]。此外，获批人群限定于经治且符合预设病毒学指标者，中国、美国、欧盟的申请尚在审评，谁能应答、应答能维持多久、最佳联合策略是什么，仍需后续数据回答。