肠道微生物源奇链脂肪酸 C15:0 在小鼠模型中缓解动脉粥样硬化

过去十余年，大量研究将肠道菌群与动脉粥样硬化性心血管病联系起来。宏基因组关联研究显示患者肠道微生物组在组成与功能上偏离健康状态 ^[2]；症状性动脉粥样硬化患者中 Collinsella 富集、产丁酸菌 Roseburia 减少 ^[4]；机制层面，TMAO 通路被证实可促进小鼠病变进展 ^[5]，而 Bacteroides vulgatus 与 B. dorei 等细菌被证明能抑制动脉粥样硬化 ^[3]。研究还延伸到真菌——白色念珠菌通过激活肠道 HIF-2α-神经酰胺轴加重小鼠动脉粥样硬化 ^[7]——以及特定共生菌通过次级胆汁酸缓解 MASH ^[6]。与此同时，流行病学证据表明循环中十五烷酸（15:0）等奇链脂肪酸与心血管病风险呈负相关 ^[1]，Parabacteroides distasonis 被证实可利用低聚果糖产生十五烷酸从而缓解小鼠 NASH ^[8]；但微生物奇链脂肪酸是否同样影响动脉粥样硬化、其在宿主体内作用于哪一环节，此前并不清楚。

本论文以小鼠动脉粥样硬化模型为对象，鉴定出一种由肠道微生物产生的奇链脂肪酸，并证明其能减轻疾病表现。作者综合自有的 RNA-seq 数据（PRJNA1213157）、人群肠道宏基因组数据集（PRJNA615842、PRJEB21528）以及统一肠道基因组目录（ERP116715）开展分析，并通过与人 HMGCR 蛋白晶体结构（PDB 编号 1HW8）的分子对接，把这种微生物代谢物与宿主胆固醇合成的限速酶联系起来，提示其作用靶点与他汀类药物所靶向的 HMGCR 重合。

与此前围绕有害菌群代谢物（如 TMAO ^[5]）或具保护作用的特定细菌 ^[3] 的工作相比，这项研究把焦点从"菌"扩展到"菌所产的奇链脂肪酸"，并将其保护作用从 NASH ^[8] 推进到动脉粥样硬化，在代谢物层面把"菌群—宿主胆固醇稳态"进一步串联起来，也呼应了人群队列中观察到的十五烷酸与心血管风险负相关这一方向 ^[1]。

不过，研究结论主要建立在小鼠模型之上，人群中该通路的实际贡献以及特定菌群与循环奇链脂肪酸水平之间的定量关系仍有待阐明；分子对接所提示的 HMGCR 抑制作用，亦需在体外酶活和体内遗传学实验中加以验证。