跨物种分析鉴定 APOBEC3 相关剪接体 snRNA 高突变率

APOBEC家族的胞苷脱氨酶通过将胞苷脱氨为尿苷而能在DNA和RNA中引入突变，其中APOBEC3成员作为DNA诱变因子参与针对逆转录病毒的先天免疫防御，且该家族在哺乳动物演化中经历了复杂的基因重复与正选择^[1]。早在2002年，APOBEC3A至3G七个基因（含假基因）被发现串联排列于人类22号染色体，而这一座位在啮齿类中并不存在，属类人猿特异的家族扩张^[4]。功能研究此前多集中于体细胞情境：APOBEC突变模式广泛见于人类肿瘤基因组，在部分样本中可占全部突变的68%^[2]；基因敲除实验进一步证实内源APOBEC3A与APOBEC3B对相应突变负荷的贡献^[3]；种系层面也有线索——携带APOBEC3A-B种系缺失等位基因者的乳腺癌中推定APOBEC依赖的突变更多^[5]。然而，对于剪接体小核RNA（snRNA）基因种系突变率异常偏高的现象，先前的解释停留在R环形成上，这一机制是否足以解释不同物种间的差异，一直悬而未决。

这项预印本研究借助跨物种的稀有变异与新生突变分析切入这一问题。结果显示，高突变性集中于由RNA聚合酶II转录的剪接体snRNA基因：突变超额在灵长类中强烈富集，而在啮齿类和鸡中仅见弱得多的超额，与APOBEC3库的谱系差异相吻合。人类Pol II转录的snRNA基因同时表现出突变链不对称、APOBEC3相关突变信号以及强APOBEC3B结合信号。值得注意的是，R环在这些基因座同样频繁出现，包括突变性弱得多的小鼠基因，说明仅凭R环形成不足以解释这一表型。

与既有认识相比，本研究将APOBEC3的诱变作用从肿瘤体细胞基因组^[2][3]及影响肿瘤突变负荷的种系变异^[5]，延伸到特定非编码RNA基因的种系突变率变异，并通过跨物种比较提出：谱系特异的APOBEC3活性，而非单独的R环形成，才是snRNA基因高突变性的主要贡献者。另外，2023年发表于Nature的一项研究显示，APOBEC3B能结合单链DNA与RNA、优先对DNA脱氨，并参与R环的调控^[6]；新论文在同类基因座上同时检测到APOBEC3B结合信号与频繁的R环，两者在此的具体关系仍待厘清。

当然，本文证据主要停留在突变信号富集、链不对称与结合信号等关联层面，APOBEC3在这些基因座上作用的因果过程尚缺直接刻画；高突变性为何特异地集中于Pol II转录的snRNA基因，以及R环与APOBEC3活性在不同谱系中如何共同塑造突变率，仍是悬而未决的问题。