当肿瘤在טגריסו治疗后进展时该怎么办？
如何靶向其耐药机制？

综述 #ESMO2026 #ESMO26 大会上公布的 SAFFRON、SANOVO 研究，并与此前的 MARIPOSA-2 研究作比较：

在接受טגריסו治疗的携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，主要耐药机制之一是 MET 通路被激活
如今，精准识别这一机制，便可以考虑采用靶向治疗，而不是转向化疗。

1. SAFFRON 研究
טגריסו治疗后进展时的靶向治疗
在全球 III 期 SAFFRON 研究中，将 osimertinib + savolitinib 联合方案与以铂类和אלימטה为基础的化疗进行了比较；研究对象为携带 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者，这些患者在 osimertinib 治疗后出现疾病进展，且肿瘤中存在显著的 MET 过表达和/或 MET 基因扩增。

主要结果：
- mPFS：7.6 对 5.4 个月；HR 0.55
- mOS：17.8 对 12.9 个月；HR 0.68
- ORR：51% 对 27%
- 一年生存率：70% 对 53%
优势在 PFS 和 OS 两方面均具有统计学显著性。
这是一项意义重大的发现，因为 SAFFRON 是一项全球 III 期研究，在基于明确定义的耐药机制筛选的人群中，证实了在这两项指标上的获益。此外，这是一次口服联合方案，可能在治疗便利性方面具有优势。

2. SAFFRON 与 MARIPOSA-2 有何不同？
MARIPOSA-2 研究是一项 III 期研究，评估了使用טגריסו后疾病进展时的另一种治疗策略：在以 carboplatin 和 pemetrexed 为基础的化疗中加用 amivantamab（一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体）。

与 SAFFRON 不同，该研究没有将入组限制于 MET 过表达或 MET 基因扩增患者，而是纳入了所有携带常见 EGFR 突变的患者（主要是 exon 19 deletion 和 L858R）。

在 amivantamab + 化疗组与单纯化疗组之间：
- mPFS：6.3 对 4.2 个月；HR 0.48
- ORR：64% 对 36%
- mOS：17.7 对 15.3 个月；HR 0.73

需要准确解读总生存期：在第二次中期分析中得到的 p=0.039，但该结果未达到预先设定的统计学显著性阈值。因此，不能按照研究设计将 OS 优势描述为显著优势。
在一个单独组别中还评估了 amivantamab + lazertinib + 化疗的联合方案（mPFS 8.3 对 4.2 个月，HR 0.44），但需要考虑这种三联方案的毒性特征。

两项研究之间的临床差异
SAFFRON 研究聚焦于已证实存在 MET 相关耐药机制的筛选人群，并评估两种可口服的靶向药物。MARIPOSA-2 则为 osimertinib 治疗后提供了更广泛的选择，无需基于 MET 筛选患者，但包含静脉给药，且毒性特征不同。

3. SANOVO
是否应该从一线治疗开始就阻断 EGFR 和 MET？
SANOVO 研究考察了在出现对 osimertinib 的耐药之前，及早干预是否具有优势。在中国开展的一项 III 期研究中，纳入了尚未接受过晚期疾病治疗、携带 EGFR 突变且存在 MET 过表达（IHC 2+ 或 3+）的患者。参与者接受 טגירסו + savolitinib 或 טגריסו单药治疗。

在 ESMO 2026 上公布的结果：
- 在总体人群中：mPFS 24.9 对 13.8 个月；HR 0.56
- 在 IHC 3+ 高的亚组中：mPFS 24.8 对 11.1 个月；HR 0.45
- OS 报告 HR 0.48，中位 OS 为 44.5 对 34.9 个月

这些数据令人鼓舞，支持在按生物标志物筛选的患者中采用双靶点早期阻断的可能性。
不过，SANOVO 在中国开展，比较的是联合方案与 osimertinib 单药治疗。
在更广泛的一线治疗背景下，已经存在其他联合治疗选择（例如 FLAURA2 中的 osimertinib + 化疗，或 MARIPOSA 中的 amivantamab + lazertinib），因此还需要进一步评估其在治疗格局中的定位。

*请记住，根据 IHC 评估的 MET 过表达与 MET 基因扩增并不是同一类发现，应参考每项研究所采用的界值和检测方法。

总结：
目前的临床挑战不仅是增加更多有效治疗，而是要根据 MET 状态、治疗线次、毒性特征、治疗便利性和可及性，为每位患者选择合适的治疗策略🙏