JVI研究揭示野生型HPV18 L1的M(-61)延伸序列可提升病毒稳定性与感染性

人乳头瘤病毒长期难以在培养细胞中高效增殖，这曾一度阻碍对其衣壳结构和免疫原性的分析^[3]。突破口来自主要衣壳蛋白L1的体外表达与自组装：牛乳头瘤病毒1型和HPV16的L1在昆虫细胞中经杆状病毒载体表达后，可自组装成形态酷似天然病毒颗粒、并能诱导高中和抗体滴度的结构^[3]；HPV16等型别的L1随后被证明能在昆虫细胞中高效自组装并大量制备^[2]，在大肠杆菌中表达的HPV11、HPV16 L1也能以五聚体形式在体外装配成颗粒^[4]。基于此，L1病毒样颗粒（VLP）被视为在形态和抗原性上与天然病毒颗粒几乎相同，并被开发为预防性疫苗^[1]，假病毒系统的建立又使体外研究感染与中和成为可能^[5]。实践上，现有疫苗、假病毒、类病毒颗粒等材料大多依赖多种HPV亚型中共有的甲硫氨酸序列的L1重组表达载体来制备，而衣壳此前通常被认为仅含一种形式的L1。

这条消息报道，来自美国的科学家在野生型HPV18中发现，L1蛋白第61位氨基酸位置上的连续甲硫氨酸残基对病毒的稳定性和感染性至关重要：去除该残基会使L1衣壳蛋白构象发生改变，并显著降低HPV18的稳定性和感染性。更关键的是，现有重组VLP和假病毒缺少由M(−61)编码的N端延伸L1序列，因而在结构和稳定性上与真实天然病毒存在差异。

这一结果直接冲击了“衣壳只含单一形式L1”的默认认识。以往对L1 N端的截短分析主要着眼于装配，显示在HPV11和HPV16中N端删除10个氨基酸仍不影响五聚体形成^[4]，加之VLP长期被认为已与天然病毒颗粒几乎相同^[1][3]，重组材料等同于天然衣壳几乎成为前提；如今的工作则把N端连续甲硫氨酸与野生型病毒的稳定性、感染性直接挂钩，提示以共有甲硫氨酸序列为基础制备的疫苗抗原和实验材料在结构保真度上可能偏离天然病毒。这与近年强调VLP的最佳免疫反应取决于其是否达到与天然毒粒相同构型的观点相互呼应^[6]。

需要指出的是，消息目前仅涉及HPV18一个型别，其他型别的L1是否同样带有并依赖这类N端延伸、这种结构差异是否会进一步影响免疫原性或疫苗保护效果，均未见报道，仍有待后续研究回答。