GMMA作为佐剂和载体用于A群链球菌糖缀合疫苗的黏膜递送

A群链球菌（GAS）感染通常起始于咽部等黏膜部位的定植，继而侵入并系统性播散，临床表现从咽炎、脓疱疮直到坏死性筋膜炎和链球菌中毒性休克综合征，反复感染还可能触发急性风湿热、风湿性心脏病等自身免疫后遗症，相关疾病每年在全球造成逾50万死亡 ^[1]，其中分子模拟被认为在自身免疫机制中扮演角色 ^[4]。以美国为例，2005至2012年的监测共记录9557例侵袭性GAS感染（每年约3.8/10万），总病死率11.7%，正在研发中的疫苗被寄望带来可观的公共卫生影响 ^[2]。然而既往候选抗原研究多聚焦于表面蛋白，例如借助蛋白质组学手段从菌体表面快速筛选保护性抗原 ^[3]，如何在感染起点即黏膜定植环节设防，始终是疫苗设计中的难点。

这项研究把目光投向GAS碳水化合物抗原GAC与GMMA的偶联物GAC-GMMA，检验GMMA能否在黏膜途径下兼任载体与佐剂双重角色。小鼠分别经舌下或鼻内途径接种GAC-GMMA或经典的GAC-CRM197，并设置联合或不联合黏膜佐剂霍乱毒素B亚单位（CTB）的分组比较。结果显示，GMMA不仅是良好载体，本身也是有效的黏膜佐剂，介导了可观的免疫应答：血清IgG中位滴度达1050–3200，口腔黏膜IgA为512–2560，鼻腔640，肠道768–1024，阴道1024–1280，其强度与联合CTB接种的GAC-CRM197相当甚至更优。此外，两种偶联疫苗经黏膜递送均能诱导免疫脾细胞分泌IL-17和IFNγ，而这两种细胞因子已知可介导中性粒细胞募集和巨噬细胞产生一氧化氮，正是控制黏膜表面感染所需的关键效应机制。

在此之前，同一技术路线上的工作已确立了GMMA作为GAC糖结合疫苗替代载体的价值，且GAC-GMMA免疫动物产生的抗体对纯化GAC抗原的亲和力高于GAC-CRM197^[5]。本研究在此基础上把GMMA的定位从单纯载体向前拓展：经黏膜给药时，其诱导的应答即便与佐以CTB的GAC-CRM197相比也毫不逊色，说明GMMA自身具备黏膜佐剂能力，可同时激发系统IgG与多个黏膜部位的sIgA样应答。这为“在定植环节拦截GAS、进而阻断后续感染及风湿性心脏病等后遗症”的疫苗设想，提供了一条兼具载体与佐剂功能的技术选项。

当然，目前所有证据均来自小鼠，摘要中也未见细菌攻击后的定植或保护效果评价；这些应答能否在人体内转化为阻止咽部定植的真实保护力，以及GMMA用于人体黏膜递送的安全性与耐受性，仍有待后续研究回答。