贝勒医学院研究发现MECP2调控变异或解释自闭症男性多于女性的原因

自闭症的患病率长期呈现显著的男性偏倚，流行病学上反复得到证实，但至今没有哪种机制能明确解释这一差异^[1]。遗传学研究观察到，女性对可遗传和新生的高危变异具有保护作用，性染色体基因和/或性激素可能调节遗传变异对自闭症表型的影响^[1]；也有综述指出，性别与自闭症的相关发现复杂、并不总能相互印证，诸多问题仍待厘清^[2]。总体上，这些认识多停留在现象与群体层面，缺少能落到具体基因、具体变异上的解释。人们同时知道，自闭症是多重遗传与非遗传因素共同导致的综合征，其中雷特综合征在多数患者中源于MeCP2基因突变^[3]——而正是这个基因，成为新研究的切入口。

贝勒医学院、德州儿童医院Duncan神经研究所及合作机构近日发表于《American Journal of Human Genetics》的研究，把焦点对准X染色体上MECP2基因的调控区。作者的推理是：调控区好比决定基因是否表达、表达多少的“旋钮”，若这里出现轻度变异，拥有两条X染色体的女性可能受第二条拷贝的保护，只有一条拷贝的男性则更脆弱，这可部分解释男孩被诊断为自闭症的比例约为女孩四倍的现象。此前的小鼠研究已表明，MECP2蛋白须维持“刚刚好”的水平：约为正常的50%或更低会导致雷特综合征，两倍于正常则导致MECP2重复综合征；而轻度偏移——表达降低30%或升高50%——虽不引起癫痫、运动问题等严重特征，却会引发自闭症样行为。基于此，团队用大规模平行报告分析（MPRA）筛查MECP2的调控区，并在自闭症个体中检测该区域的变异。

结果显示，在两个调控区，男性自闭症患者从不受影响的母亲那里继承了改变调控活性的变异。其中一个变异使人类神经元中MECP2的表达降低约30%——恰是会在小鼠中造成社交缺陷、多动和焦虑样特征的幅度；与小鼠模型的预测一致，携带该变异的个体被诊断为自闭症和ADHD，却没有雷特综合征的典型特征。相对于既往遗传学研究所示的“女性受保护”现象^[1]，以及MeCP2突变与雷特综合征的已知关联^[3]，这项工作把对男性偏倚的解释推进到了具体基因调控区变异的层面，并为在其他X染色体神经发育基因中寻找类似调控变异、追索自闭症“缺失的遗传度”提供了框架。

研究者也坦言，这些发现只是“冰山一角”：目前识别的变异有限，MECP2调控变异仅能解释男性偏倚自闭症的一部分；其他X染色体候选基因、女性保护效应的完整机制，以及如何与性激素等另一些被提出的调节因素^[1]相整合，仍是悬而未决的问题。