ISM2 可作为子痫前期与胎儿生长受限的孕早期预测因子

子痫前期（PE）和胎儿生长受限（FGR）的共同早期病变被认为是绒毛外滋养层（EVT）侵袭子宫螺旋动脉失败所致的胎盘功能障碍^[2]。临床上已有FIGO推荐的第一孕期筛查策略^[3]，但PAPP-A、PlGF、sFlt-1等现有标志物对PE和FGR预测效能有限^[5][6][7]；免疫微环境尤其是子宫自然杀伤细胞及其细胞因子的失衡也被认为参与其中^[1]。人类EVT侵袭是胎盘哺乳动物中最深的，难以用常规动物模型模拟侵袭失败的过程，而过去可用的体外细胞系多缺乏EVT关键表型特征，长期制约机制研究。

该研究利用三个前瞻性队列——英国POPS（4,512名初产妇）和验证队列POPS2（2,595名）以及瑞典IMPACT——的孕早期血清，以邻近延伸分析定量2,904种蛋白。12周左右时，Isthmin-2（ISM2）是唯一与PE、FGR、PE合并FGR及复合结局均显著相关的蛋白，四结局秩和仅5。12周GA时ISM2对复合结局的AUC显著高于同批样本的PAPP-A、AFP、hCG、PlGF、sFlt-1五种临床胎盘标志物。POPS2验证中仅用ISM2预测复合结局AUC即达0.740，对PE合并FGR最高0.836（95% CI 0.687–0.986）。IMPACT队列中ISM2亦显著优于PlGF（t检验P=2.62×10⁻¹²）。

机制上，胎盘ISM2 mRNA约为一般组织中位值的1,000倍，人滋养层干细胞（hTSC）向EVT分化时上调约15倍。shRNA敲降ISM2后，hTSC丧失EVT分化形态，类器官向Matrigel的环形侵袭消失；补充重组ISM2可剂量依赖性挽救EVT表型。在不含内源ISM2的HEK293细胞中过表达ISM2可增强其迁移与侵袭能力。RNA-seq显示EVT标记基因HLA-G、ADAM19、ITGA1、DIO2、SNAI1及与"整合素切换"相关的ITGA5、ITGA1在敲降后均下降^[4]；GSEA富集到IFNα和IFNγ应答通路，与PE和FGR疾病相关蛋白的通路分析结果相呼应。

该研究将此前在胎盘外鲜有研究的ISM2直接锚定于PE和FGR早期病理机制，并提示整合素信号可能为其作用途径^[4]。局限在于分析集中于北欧人群，对其他族群适用性待验证；导致孕早期低ISM2水平的根本原因、如何在体内安全提升其水平，仍有待阐发。