TONSL/TONSOK结合组蛋白H3.1是DNA修复所必需的

在植物与人类细胞中，TONSL/MMS22L 同源重组复合体已被证实通过其 ARD 识别复制后新沉积组蛋白上的 H4K20me0，从而被招募到受损复制叉并维持基因组稳定 ^[1]。较早的工作还表明，组蛋白 H3 N 端赖氨酸乙酰化在复制偶联的核小体组装中具有重要作用，并影响新合成 H3 与 CAF-1 等组蛋白伴侣的结合 ^[2]。在此基础上，后续研究进一步发现植物 TSK 及其人类同源蛋白 TONSL 借助 TPR 结构域（TPRTSK）优先结合复制依赖型的组蛋白变体 H3.1 而非 H3.3，先前解析的复合体结构显示其浅口袋可以区分这两种变体；但 TPRTSK 与 H3.1 之间是否还存在其他结合界面，以及识别是否会受组蛋白翻译后修饰（PTM）的调控，此前并不清楚。

本论文在这些已有认识之上，鉴定出 TPRTSK 中两个额外的结合口袋，对 H3.1 结合及 TONSL 依赖性的 DNA 修复均至关重要。作者测试了一系列与 sponastrime 发育不良相关的 TONSL TPR 突变，发现它们损害 H3.1 结合，并在人类细胞中无法回补 TONSL 的 DNA 修复功能。生化层面，TPRTSK 的两个口袋被证实协同识别 H3.1 上的 K4me1 与 K27ac；而这两种修饰通常富集于增强子和启动子等转录调控元件之上。综合起来，这些结果表明 H3.1 与 TSK/TONSL TPR 结构域之间的相互作用受到多种 PTM 协同调控，且对 DNA 修复功能具有直接意义。

这一工作把此前以 H4K20me0 为核心的"复制后染色质识别"图景 ^[1] 拓展到 H3.1 自身的 PTM 层面，揭示同一 TPR 结构域内多个口袋可协同读取组蛋白信息；研究中纳入的 sponastrime 发育不良相关突变也为此罕见骨骼疾病的分子病理提供了一条机制线索。然而，K4me1 与 K27ac 多富集于活跃转录调控元件，而 TSK/TONSL 主要在复制叉处参与 DNA 修复，二者在基因组上如何时空协调仍是待解之题。已有同行评审工作报道 H3.1K27M 突变会引致 TONSOKU 活性失调并诱发基因组不稳定 ^[3]，提示 K27 位点修饰状态的改变在病理情境下的具体后果仍有待进一步剖析。