Chemotherapy-free phase 1/2 trial of HRS-4642 plus adebrelimab in previously treated metastatic KRAS G12D-mutant pancreatic cancer.

胰腺导管腺癌（PDAC）素有“最依赖RAS的肿瘤”之称，KRAS突变率接近100%^[1]，其中G12D是最常见的突变类型^[2]。与G12C不同，G12D不含可供共价结合的位点，抑制剂必须以足够高的亲和力实现非共价结合，长期被视为成药难题^[4]。MRTX1133的发现证明皮摩尔级亲和、高选择性的非共价G12D抑制在技术上可行^[3][4]，且在免疫健全的PDAC模型中可诱导深度退缩；值得注意的是，该研究显示T细胞是抑制剂充分发挥抗肿瘤效应所必需，并伴随肿瘤微环境的明显重塑^[2]，为联合免疫治疗埋下伏笔。在此基础上开发的高亲和力（亲和常数0.083 nM）选择性非共价抑制剂HRS-4642，在1期剂量爬坡队列中已显示可喜的单药活性，并可把微环境重塑为免疫允许型^[5]。

正是带着这条线索，Shi等开展了HRS-4642联合抗PD-L1抗体adebrelimab治疗经治转移性KRAS G12D突变胰腺癌的1/2期研究，这也是该联合方案进入临床评估的首项研究。入组人群为重度经治患者，方案完全不含化疗；结果显示安全性可控，并观察到初步抗肿瘤活性，支持这一无化疗、靶向联合免疫的策略在这一分子定义亚群中具备可行性。

这一结果的意义在于把既往停留在临床前的免疫联合推理推进到了人体层面：此前的证据主要来自G12D抑制剂单药、与蛋白酶体抑制剂的协同以及与化疗联合的动物和早期临床探索^[5][6]，而“直接KRAS抑制加免疫检查点阻断”的无化疗组合此前并无人体数据。横向看，另一项1b/2期研究评估了HRS-4642联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（AG方案）治疗晚期KRAS G12D突变PDAC^[8]，与本研究的“去化疗”路线形成互补；监管层面亦有动态，FDA已于2026年8月26日批准一款首创新药类靶向疗法，用于既往至少接受过一线系统治疗的转移性胰腺腺癌成人患者^[9]。

但也应看到局限：本研究仅为1/2期，疗效信号属初步性质，adebrelimab是否真正优于单药、获益能持续多久，仍需更大样本和对照研究回答。更重要的是，KRAS抑制的获得性耐药在PDAC中十分常见，上皮-间质转化、PI3K-AKT-mTOR通路激活及多种基因扩增均可介导耐药^[6]，即便广谱RAS-GTP抑制在KPC模型中延长生存后仍出现治疗中复发^[7]。在无化疗骨架的前提下如何延缓耐药、筛选最可能获益的人群，是这一方向下一步必须回答的问题。