晚期前列腺癌的治疗近年受益于“合成致死”理念的临床落地:PARP抑制剂先在BRCA1/2突变的复发性卵巢癌中完成概念验证[5],也被观察到对BRCA突变前列腺癌有应用前景[1];在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)中,Ⅱ期研究提示携带DNA修复缺陷的患者可从奥拉帕利获益[3],Ⅲ期试验进一步在恩扎卢胺或阿比特龙等新型激素治疗后进展、携带同源重组修复基因变异的男性中评估奥拉帕利,其队列A为BRCA1/2或ATM变异(245例),队列B为另外12个预设基因变异(142例)[2]。瓶颈也很清楚:获益高度依赖基因筛选[2],联合策略因此兴起,例如TALAPRO-2在一线mCRPC中将talazoparib与恩扎卢胺联用[4]。下一个合适的联合伙伴是谁,仍待回答。
正在举行的AACR 2026年会上,前列腺疾病研究中心(CPDR)Shafi实验室的postbac Orly报告了联合靶向CBP/p300与PARP、在晚期前列腺癌中协同增强抗肿瘤疗效的工作,消息同时标注了美国统一服务大学健康科学(USU)与沃尔特·里德国家军事医学中心(WRNMMC)的参与。检索到的会议摘要显示,报告人署名Orly I. Richter,同题工作曾以摘要LB011见于2025年4月25日的AACR年会,并列入2026年1月20日AACR会议的闪电报告场次(摘要PR019)[6][7][8];本次年会摘要(编号4047)还报告了CBP/p300水平升高与前列腺癌患者无进展生存和总生存较差相关[9],为这一组合提供了临床相关性线索。
与既往“PARP抑制剂+X”的思路相比,这项工作把联合对象从雄激素受体通路[4]换成了CBP/p300:不同于单药PARP抑制主要面向生物标志物筛选人群的证据[2][3],作者追求的是两药联用产生协同、增强抗肿瘤疗效。不过目前证据仍停留在会议摘要层面,消息本身未给出任何疗效数字、样本量或临床数据;联合方案在人体中的耐受性、获益幅度,以及疗效是否仍取决于同源重组修复变异状态,都需要等待完整结果正式发表后才能回答。
- 1.Synthetic lethal therapies for cancer: what's next after PARP inhibitors? · Nat Rev Clin Oncol 2018
- 2.Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer · N Engl J Med 2020
- 3.DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer · N Engl J Med 2015
- 4.Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial · Lancet 2023
- 5.Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial · Lancet 2010
- 6.Abstract LB011: Combining CBP/p300 and PARP inhibitors to ... · aacrjournals.org 2026
- 7.Abstract PR019: Combining CBP/p300 and PARP inhibitors to ... · aacrjournals.org 2026
- 8.Lightning Talks Session I · aacr.org 2026
- 9.Abstract 4047: CBP/p300 and PARP inhibitor combination ... · aacrjournals.org 2026
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on combinational therapy targeting CBP/p300 and PARP to synergistically enhance anti-tumor efficacy in advanced prostate cancer.
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来源:Ayesha Shafi, PhD · x.com
