KRAS / RAS 靶向 — 从平台化到 Ph3 验证
现场把这件事从「G12C 单药还能撑多久」改写成「谁先把 1L 胰腺癌做成标准治疗」。daraxonrasib 的 III 期是目前唯一的 RAS 抑制剂总生存阳性；G12D 的 zoldonrasib 与 VS-7375 还在 I 期，数字好看但样本小，不能直接互比。
此前，KRAS G12C抑制剂adagrasib和sotorasib已在非小细胞肺癌中显示临床活性，但随着治疗推进，获得性耐药可通过多种KRAS改变及旁路机制出现，其中部分改变最终汇聚于RAS–MAPK信号再激活[1][2]。从G12C转向G12D并非简单复制：选择性抑制KRAS G12D需要在保持对野生型KRAS选择性的同时取得足够高的亲和力，早期非共价抑制剂MRTX1133已在生化、细胞及移植瘤模型中验证了这一临床前策略[3][4]。由此，关键问题从“能否靶向G12D”转向“能否在既往治疗患者中形成稳定、可重复的临床收益”。
AACR 26这条消息称，zoldonrasib用于既往治疗的KRAS G12D非小细胞肺癌患者，缓解率（RR）为52%，疾病控制率（DCR）为93%，中位起效时间为1.4个月；中位随访13.1个月时，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到，中位无进展生存期（mPFS）为11.1个月，73%的患者出现循环肿瘤DNA（ctDNA）清除。同主题AACR资料还报告了1200 mg每日一次给药下良好的安全性[5]。这些结果不仅给出缓解和疾病控制信号，也提供了起效时间、随访成熟度、无进展生存及ctDNA清除等多层面的临床活性信息。
与MRTX1133的临床前证据不同[3][4]，zoldonrasib提供了另一种分子在既往治疗患者中的临床验证，而非对MRTX1133数据的直接延伸。需要限定的是，mDOR“尚未达到”意味着当前随访尚不能给出该中位数，不能等同于缓解已持续某个确定时间；这条消息也未展开样本构成、既往治疗方案、反应持续时间分布及具体安全性。长期持久性、耐药机制和获益人群仍需更完整的随访数据回答。监管方面，据报道该药已获FDA突破性疗法认定[6]，但这一认定本身并不解决上述临床问题。
- 1.Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer · N Engl J Med 2021
- 2.Clinical Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition through a Novel KRAS Switch-II Pocket Mutation and Polyclonal Alterations Converging on RAS-MAPK Reactivation · Cancer Discov 2021
- 3.Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor · Nat Med 2022
- 4.Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor · J Med Chem 2022
- 5.Preliminary safety and clinical activity of zoldonrasib (RMC ... · aacrjournals.org 2026
- 6.Zoldonrasib Nets Breakthrough Therapy Designation in ... · onclive.com 2026
#AACR26 highlights #CommunityOnc:
1. #CM77T: PeriOP/PostOP Nivo in NSCLC
2. #TRUST: ROS1 1L NSCLC
3. RAS Inhibitor
- Zoldonrasib in 2L and beyond NSCLC
4. RAS Inhibitor in Panc Ca
- Daraxonrasib monotherapy in 1 L
- Daraxonrasib + chemo in 1L
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Ferdinandos Skoulidis, Kathryn C. Arbour, Sanjay Popat, Colin R. Lindsay, Hidehito Hironouchi, Gérard Zalcman, Alessandra Curioni-Fontecedro, Jarushka Naidoo, Adrianus J. de Langen, Lin Tao, Erica Su, Minoti Hiremath, Achim Rittmeyer, Melissa Johnson
读摘要原文 →Eileen M. O'Reilly, Brian Wolpin, Shubham Pant, Joel Randolph Hecht, Jennifer Valerin, Dae Won Kim, Nilofer Azad, Kyaw Aung, Lin Tao, Sumit Kar, Hina Patel, Rashmi Vora, Aparna Hegde, Alexander Spira, Alexander Starodub, Benjamin Herzberg, Ignacio Garrido-Laguna
读摘要原文 →Brian M. Wolpin, Benjamin L. Musher, Gulam A. Manji, Wungki Park, Alexander Spira, Nilofer Azad, Vaia Florou, Tiago Biachi De Castria, Mark H. O'Hara, Erkut Borazanci, Aparna Parikh, John Strickler, Joel Randolph Hecht, Shubham Pant, Shiraj Sen, E. Gabriela Chiorean, W. Clay Gustafson, Hina Patel, Vidya Seshadri, Yan Zheng, Davendra Sohal
读摘要原文 →Nina Dashti-Gibson, Amy L. Olex, Rachel K. Myrick, Alexa M. Barber, David C. Boyd, Emily K. Zboril, Katarzyna M. Tyc, Mikhail G. Dozmorov, Guang-Yu Yang, Nicholas T. Woods, Jose G. Trevino, J Chuck Harrell
读摘要原文 →Kayla Tyskiewicz, Markus Hippich, Tristan Cates, Gervaise Henry, Gilad Silberberg, Nicole Spanburg, Madeline Westcott, Daniel Ciznadija, Michael Boice, Paul Heverly, Frank Smith, Marianna Zipeto, Stefano Cairo, Sebastian Brabetz
读摘要原文 →Nataliya Tovbis Shifrin, Mariela Moreno Ayala, Cristina Blaj, Kevin Chen, Felix Mbuga, Joaquin Pechuan Jorge, Rashi Raghulan, Rich Liang, Linh Tran, Enrico Payson, Alice Kumamoto, Alexander McNamara, Marie Josette Catherine Menard, Michael Weiss, Lillian Seu, Elsa Quintana
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