CD40+MHC-II+ 星形胶质细胞通过抗原提呈促进中枢神经系统自身免疫

多发性硬化是T细胞驱动的中枢神经系统自身免疫病，产生IFN-γ或IL-17的两类CD4+ T细胞亚群共同塑造其病理与临床病程^[1]。星形胶质细胞虽被公认为参与致病，但其与CD4+ T细胞之间的功能性相互作用长期不清楚。早在1984年，体外实验就证明大鼠星形胶质细胞能以MHC限制的方式将髓鞘碱性蛋白提呈给致脑炎性T细胞系^[3]，但这一能力在体内的疾病意义一直悬而未决。另一方面，MS与EAE病灶中可检出CD40L阳性的活化辅助T细胞，与CD40阳性细胞共定位于活动性病灶，而当时这些CD40阳性细胞被认为主要属于单核细胞系，抗CD40L抗体既可完全预防EAE，发病后给药也能显著减轻病情^[5]。近年来，单细胞层面的研究又刻画出多种疾病相关星形胶质细胞亚群，包括GM-CSF驱动的MAFG促炎亚群^[2]、经TRAIL诱导T细胞凋亡的LAMP1+TRAIL+抗炎亚群^[4]、由ACLY产生乙酰辅酶A并经p300控制染色质开放性的记忆亚群^[6]，以及通过促线粒体自噬限制NF-κB信号的CLEC16A^[7]，但星形胶质细胞是否与CD4+ T细胞发生直接而致病的接触互作，仍是卡点。

本研究综合运用狂犬病条形码互作检测加测序、单细胞RNA测序、体外共培养体系以及细胞特异性体内CRISPR-Cas9遗传扰动，确定表达CD40和MHC-II的星形胶质细胞促进CNS T细胞自身免疫；并用SorTagging标记细胞间接触的技术分析星形胶质细胞互作的CD4+ T细胞，发现这种直接接触会增强EAE中致病性Th17应答。机制上，借助体内亚蛋白质组学手段和AlphaFold-Multimer预测，作者证明CD4+ T细胞表达的CD40L激活星形胶质细胞的CD40，诱导PLIN4阳性脂滴积聚；脂滴提供乙酰辅酶A，推动p65乙酰化依赖的NF-κB活化及抗原提呈。他们还在多发性硬化样本中经单核RNA测序和免疫组化检出了CD40+MHC-II+LD+星形胶质细胞。

就推进而言，这项工作把早年仅在体外看到的星形胶质细胞抗原提呈能力^[3]落实为体内一个可定义、可遗传干预的致病亚群，并将CD40-CD40L轴中接收信号的病灶细胞从以单核系为主的既有图景^[5]扩展到星形胶质细胞本身。脂滴—乙酰辅酶A—p65乙酰化这条代谢路线，与ACLY-p300乙酰化轴^[6]相互呼应，共同提示乙酰辅酶A供给的乙酰化反应是星形胶质细胞促炎编程中反复出现的调控节点，尽管两条路径作用的靶分子并不相同，作者也将其概括为一种此前未被认识的星形胶质细胞促自身免疫机制。

需要指出的是，该研究在人类样本中目前限于证明CD40+MHC-II+LD+星形胶质细胞的存在，这一亚群在MS患者中的实际功能贡献尚待直接验证；它与前述其他疾病相关亚群^[2,4]的谱系关系、如何在CD40-CD40L阻断^[5]之外实现更特异的干预，以及脂滴代谢环节能否成为治疗靶点，都还是未解决的问题。